Perioperative Encobini i BRAFV600 Mutant Stage III (B/C/D) eller Oligometastatic Stage IV Melanom (PREMIUM)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke til deltagelse
• Alder ≥ 18 år
• AJCC 8. udgave trin III (B/C/D), eller ekstrakranielt oligometastatisk stadium IV BRAFV600 mutant melanom, baseret på histologiske/cytologiske og radiologiske vurderinger, for hvilke operation er planlagt, og resektion forventes at fjerne alle kendte tumorer med R0 resektionsmarginer. 'Oligometastatisk stadium IV' defineres i dette forsøg som M-stadiesygdom begrænset til et enkelt kropsorgan ekskl. hjernen, som let kan fjernes kirurgisk med forventede klare marginer
• For stadium III-patienter, bekræftelse af, at der ikke er tegn på fjernmetastatisk sygdom ved brug af foretrukne billeddannelsesmodaliteter, herunder CT-legeme eller PET/CT og CT- eller MR-hoved
• For stadium IV-patienter, bekræftelse af, at der ikke er tegn på inoperabel metastatisk sygdom eller metastatisk sygdom i mere end 1 kropsorgan, ved brug af foretrukne billeddannelsesmodaliteter, herunder CT-kroppe eller PET/CT og CT- eller MR-hoved. Metastasestedet bør ikke være i knogler eller CNS eller på noget andet kropssted, hvor fuldstændig resektion ikke er mulig
• Den planlagte resekterbare sygdom skal være radiologisk målbar ved brug af standard billeddannelsesmodaliteter.
• Baseline tumorvurderinger skal udføres inden for 28 dage før randomisering
• BRAF V600E eller V600K mutation bekræftelse
• Modtaget ingen tidligere BRAF- eller MEK-hæmmere
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Forventet forventet levetid >12 måneder
• Normalt QTc-interval (<480 msek.) på EKG og venstre ventrikulær ejektionsfraktion inden for normale grænser, vurderet ved ekkokardiogram eller MUGA
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109 /L
• Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
• Blodplader ≥100 x 109/L
• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin <1,5 x ULN (undtagen hvis patienten har Gilbert syndrom eller levermetastaser, i hvilket tilfælde bilirubin skal være <3 x ULN)
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:
• et serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller
• beregnet kreatininclearance af Cockcroft-Gault på ≥40 ml/min.
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests, udfyldelse af QoL og PROM spørgeskemaer og andre procedurer beskrevet i protokollen
• Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP) og alle seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder under hele behandlingen
• Være i stand til at sluge prøvemedicinen
• Bekræftelse af tilstrækkeligt diagnostisk tumorvæv tilgængeligt for forskningsstudier

Eksklusionskriterier

• Forudgående adjuverende behandling for resekeret primært eller lokoregionalt melanom
• Andre invasive maligniteter diagnosticeret inden for de sidste 2 år, som ikke er i fuldstændig remission, eller for hvilke yderligere behandling er påkrævet
• Hjerne- eller knoglemetastaser
• Ikke-kutant primært sted for melanom
• Forudgående strålebehandling til det sted, der er planlagt til operation
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller risikofaktorer for RVO (ukontrolleret glaukom, okulær hypertension, hyperviskositetshistorie eller hyperkoagulabilitetssyndromer)
• Venstre ventrikelfunktion <50 %
• Væsentlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, sygdom eller laboratorieabnormitet, som efter investigatorens vurdering ville sætte patienten i unødig risiko eller forstyrre forsøget. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til:
• Patienter med ukontrolleret iskæmisk hjerte eller anden kardiovaskulær hændelse (myokardieinfarkt (MI), ny angina, transient iskæmisk slagtilfælde (TIA) eller ny kongestiv hjerteinsufficiens (CCF)) inden for de sidste 6 måneder
• Ukontrolleret hypertension
• Patienter med stabil, men signifikant kardiovaskulær sygdom defineret ved hjertesvigt (New York Heart Association Functional Classification (NYHF) III eller IV eller hyppig angina
• Patienter med baseline QTC-interval > 480 msek på elektrokardiogram (EKG)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion under den nedre normalgrænse
• Tilstedeværelse af aktiv infektion
• Cirrotisk leversygdom, kendt kronisk aktiv eller akut hepatitis B eller hepatitis C
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for Encorafenib eller Binimetinib eller deres hjælpestoffer. Binimetinib indeholder lactose, så patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, total laktasemangel eller glucose-galactosemalabsorption vil blive udelukket.
• Kvinder, der er gravide, planlægger at blive gravide eller ammer i løbet af forsøgsperioden
• Brug af andre forsøgsmedicin mod kræft (en udvaskningsperiode på 28 dage vil være påkrævet)
• Brug af stærke inducere og hæmmere af CYP3A4 (bilag 4 - Forbudt medicin)
• Kendt HIV eller aktiv Hep B eller Hep C infektion
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser forbundet med forhøjet kreatinfosphokinase (CK, f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Autoimmune tilstande, der kræver regelmæssig eller intermitterende brug af systemiske steroider eller immunsuppressive lægemidler, med undtagelse af steroidinhalatorer
• Enhver immunterapi inden for de sidste 3 måneder
• Forudgående strålebehandling til sygdomsstedet planlagt til resektion
• Samtidig deltagelse i et interventionelt klinisk forsøg (observationsundersøgelser tilladt)