Encobini perioperatorio en BRAFV600 mutante en estadio III (B/C/D) o melanoma oligometastásico en estadio IV (PREMIUM)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito para participar
• Edad ≥ 18 años
• AJCC 8.ª edición en estadio III (B/C/D) o melanoma oligometastásico extracraneal en estadio IV BRAFV600 mutante, basado en evaluaciones histológicas/citológicas y radiológicas para las que se planea cirugía y se espera que la resección elimine todos los tumores conocidos con R0 márgenes de resección. El 'estadio oligometastásico IV' se define para los fines de este ensayo como una enfermedad en estadio M confinada a un solo órgano del cuerpo, excluyendo el cerebro, que puede extirparse quirúrgicamente fácilmente con márgenes claros anticipados.
• Para pacientes en estadio III, confirmación de ausencia de evidencia de enfermedad metastásica a distancia utilizando las modalidades de imagen preferidas, que incluyen TC corporal o PET/TC y TC o RM de cabeza
• Para pacientes en estadio IV, confirmación de ausencia de evidencia de enfermedad metastásica no resecable, o enfermedad metastásica en más de 1 órgano del cuerpo, utilizando las modalidades de imágenes preferidas, incluida la TC del cuerpo o la PET/TC y la TC o la RM de la cabeza. El sitio de la metástasis no debe ser hueso, SNC o cualquier otro sitio del cuerpo donde la resección completa no sea factible.
• La enfermedad resecable planificada debe ser medible radiológicamente utilizando modalidades de imagen estándar.
• Las evaluaciones basales del tumor deben realizarse dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• Confirmación de mutación BRAF V600E o V600K
• No recibió inhibidores previos de BRAF o MEK
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Esperanza de vida prevista > 12 meses
• Intervalo QTc normal (<480 mseg) en ECG y fracción de eyección del ventrículo izquierdo dentro de límites normales, evaluados por ecocardiograma o MUGA
• Función adecuada de la médula ósea definida como:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109 /L
• Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
• Plaquetas ≥100 x 109 /L
• Función hepática adecuada definida como:
• Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 x límite superior del rango normal (LSN)
• Bilirrubina total <1,5 x ULN (excepto si el paciente tiene Síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas, en cuyo caso la bilirrubina debe ser <3 x ULN)
• Función renal adecuada definida como:
• una creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o
• aclaramiento de creatinina calculado por Cockcroft-Gault de ≥40 ml/min
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio, la realización de los cuestionarios de QoL y PROM y otros procedimientos descritos en el protocolo.
• Las mujeres en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés) y todos los pacientes masculinos sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el tratamiento
• Ser capaz de tragar el medicamento de prueba.
• Confirmación de tejido tumoral de diagnóstico adecuado disponible para estudios de investigación

Criterio de exclusión

• Terapia adyuvante previa para melanoma primario o locorregional resecado
• Otras neoplasias malignas invasivas diagnosticadas en los últimos 2 años que no están en remisión completa o para las que se requiere terapia adicional
• Metástasis cerebrales o óseas
• Sitio primario no cutáneo del melanoma
• Radioterapia previa en el sitio previsto para la cirugía
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo de OVR (glaucoma no controlado, hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
• Función ventricular izquierda <50%
• Condición médica o psiquiátrica, enfermedad o anormalidad de laboratorio aguda o crónica significativa que, a juicio del investigador, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el ensayo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a:
• Pacientes con corazón isquémico no controlado u otro evento cardiovascular (infarto de miocardio [MI], angina nueva, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio [AIT] o insuficiencia cardíaca congestiva [CCF] nueva) en los últimos 6 meses
• Hipertensión no controlada
• Pacientes con enfermedad cardiovascular estable pero significativa definida por insuficiencia cardíaca (clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHF) III o IV o angina frecuente
• Pacientes con intervalo QTC inicial > 480 mseg en electrocardiograma (ECG)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior de la normalidad
• Presencia de infección activa
• Enfermedad hepática cirrótica, hepatitis B crónica activa o aguda conocida, o hepatitis C
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a Encorafenib o Binimetinib, o a sus excipientes. Binimetinib contiene lactosa, por lo que se excluirán los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa.
• Mujeres que están embarazadas, planean quedar embarazadas o están amamantando durante el período de prueba
• Uso de cualquier otro medicamento contra el cáncer en investigación (se requeriría un período de lavado de 28 días)
• Uso de inductores e inhibidores potentes de CYP3A4 (Apéndice 4 - Medicamentos prohibidos)
• VIH conocido o infección activa por hepatitis B o hepatitis C
• Los pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de creatina fosfocinasa (CK, p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Condiciones autoinmunes que requieren el uso regular o intermitente de cualquier esteroide sistémico o medicamentos inmunosupresores, con la excepción de los inhaladores de esteroides
• Cualquier inmunoterapia en los últimos 3 meses
• Radioterapia previa en el sitio de la enfermedad planificada para la resección
• Participación concurrente en un ensayo clínico intervencionista (estudios observacionales permitidos)