Encobini perioperatorio nel melanoma mutante BRAFV600 in stadio III (B/C/D) o oligometastatico in stadio IV (PREMIUM)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto alla partecipazione
• Età ≥ 18 anni
• AJCC 8a edizione stadio III (B/C/D), o melanoma mutante extracranico oligometastatico stadio IV BRAFV600, sulla base di valutazioni istologiche/citologiche e radiologiche per le quali è pianificato l'intervento chirurgico e si prevede che la resezione asporterà tutti i tumori noti con R0 margini di resezione. Lo "stadio oligometastatico IV" è definito ai fini di questo studio come malattia in stadio M confinata a un singolo organo corporeo escluso il cervello che può essere prontamente rimosso chirurgicamente con margini chiari anticipati
• Per i pazienti in stadio III, conferma dell'assenza di evidenza di malattia metastatica a distanza utilizzando le modalità di imaging preferite, tra cui TC del corpo o PET/TC e TC o RM della testa
• Per i pazienti in stadio IV, conferma di nessuna evidenza di malattia metastatica non resecabile o malattia metastatica in più di 1 organo corporeo, utilizzando le modalità di imaging preferite tra cui TC del corpo o PET/TC e TC o MRI della testa. Il sito di metastasi non deve trovarsi nell'osso, o nel sistema nervoso centrale, o in qualsiasi altro sito del corpo in cui non sia possibile una resezione completa
• La malattia resecabile pianificata deve essere misurabile radiologicamente utilizzando modalità di imaging standard.
• Le valutazioni basali del tumore devono essere effettuate entro 28 giorni prima della randomizzazione
• Conferma della mutazione BRAF V600E o V600K
• Non ha ricevuto precedenti inibitori di BRAF o MEK
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Aspettativa di vita prevista >12 mesi
• Intervallo QTc normale (<480 msec) all'ECG e frazione di eiezione ventricolare sinistra entro limiti normali, valutata mediante ecocardiogramma o MUGA
• Adeguata funzione del midollo osseo definita come:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109 /L
• Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
• Piastrine ≥100 x 109/L
• Adeguata funzionalità epatica definita come:
• Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 x limite superiore del range normale (ULN)
• Bilirubina totale <1,5 x ULN (tranne se il paziente ha la sindrome di Gilbert o metastasi epatiche, nel qual caso la bilirubina deve essere <3 x ULN)
• Adeguata funzionalità renale definita come:
• una creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o
• clearance della creatinina calcolata da Cockcroft-Gault di ≥40 ml/min
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio, il completamento dei questionari QoL e PROM e altre procedure descritte nel protocollo
• Le donne in età fertile (WCBP) e tutti i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento
• Essere in grado di ingoiare il farmaco di prova
• Conferma di tessuto tumorale diagnostico adeguato disponibile per studi di ricerca

Criteri di esclusione

• Precedente terapia adiuvante per melanoma primario o loco-regionale resecato
• Altri tumori maligni invasivi diagnosticati negli ultimi 2 anni che non sono in completa remissione o per i quali è necessaria una terapia aggiuntiva
• Metastasi cerebrali o ossee
• Sede primaria non cutanea del melanoma
• Precedente radioterapia al sito pianificato per l'intervento chirurgico
• Storia o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio per RVO (glaucoma non controllato, ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)
• Funzione ventricolare sinistra <50%
• Condizione medica o psichiatrica acuta o cronica significativa, malattia o anormalità di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbero il paziente a un rischio eccessivo o interferirebbero con lo studio. Gli esempi includono, ma non sono limitati a:
• Pazienti con cuore ischemico non controllato o altro evento cardiovascolare (infarto del miocardio (IM), nuova angina, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o nuova insufficienza cardiaca congestizia (CCF)) negli ultimi 6 mesi
• Ipertensione incontrollata
• Pazienti con malattia cardiovascolare stabile ma significativa definita da insufficienza cardiaca (classificazione funzionale New York Heart Association (NYHF) III o IV o angina frequente
• Pazienti con intervallo QTC al basale > 480 msec all'elettrocardiogramma (ECG)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore della norma
• Presenza di infezione attiva
• Malattia epatica cirrotica, epatite B cronica attiva o acuta nota o epatite C
• Allergia o ipersensibilità nota a Encorafenib o Binimetinib o ai loro eccipienti. Binimetinib contiene lattosio, quindi saranno esclusi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
• Donne in gravidanza, che pianificano una gravidanza o che allattano durante il periodo di prova
• Uso di altri farmaci antitumorali sperimentali (sarebbe necessario un periodo di sospensione di 28 giorni)
• Uso di forti induttori e inibitori del CYP3A4 (Appendice 4 - Farmaci vietati)
• HIV noto o infezione attiva da Hep B o Hep C
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina fosfochinasi (CK, ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Condizioni autoimmuni che richiedono l'uso regolare o intermittente di qualsiasi steroide sistemico o farmaci immunosoppressori, ad eccezione degli inalatori di steroidi
• Qualsiasi immunoterapia negli ultimi 3 mesi
• Precedente radioterapia al sito della malattia pianificata per la resezione
• Partecipazione concomitante a uno studio clinico interventistico (studi osservazionali consentiti)