Perioperatives Encobini bei BRAFV600-Mutanten im Stadium III (B/C/D) oder beim oligometastatischen Melanom im Stadium IV (PREMIUM)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme
• Alter ≥ 18 Jahre alt
• AJCC 8. Ausgabe Stadium III (B/C/D) oder extrakraniales oligometastatisches BRAFV600-Mutanten-Melanom im Stadium IV, basierend auf histologischen/zytologischen und radiologischen Beurteilungen, für die eine Operation geplant ist, und es wird erwartet, dass eine Resektion alle bekannten Tumor(en) mit R0 entfernt Resektionsränder. „Oligometastatisches Stadium IV“ wird für die Zwecke dieser Studie als Krankheit im M-Stadium definiert, die auf ein einzelnes Körperorgan mit Ausnahme des Gehirns beschränkt ist und ohne weiteres chirurgisch mit erwarteten klaren Rändern entfernt werden kann
• Bei Patienten im Stadium III: Bestätigung, dass keine Hinweise auf eine Fernmetastasierung vorliegen, unter Verwendung bevorzugter Bildgebungsmodalitäten, einschließlich CT-Körper oder PET/CT und CT oder MRT-Kopf
• Bei Patienten im Stadium IV: Bestätigung, dass kein Hinweis auf eine inoperable metastasierende Erkrankung oder eine metastasierende Erkrankung in mehr als einem Körperorgan vorliegt, unter Verwendung bevorzugter Bildgebungsmodalitäten, einschließlich CT-Körper- oder PET/CT- und CT- oder MRT-Kopf. Die Stelle der Metastasierung sollte nicht im Knochen oder ZNS oder an einer anderen Stelle des Körpers liegen, an der eine vollständige Resektion nicht möglich ist
• Die geplante resektable Erkrankung muss radiologisch messbar sein unter Verwendung von Standard-Bildgebungsmodalitäten.
• Baseline-Tumorbeurteilungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt werden
• BRAF V600E- oder V600K-Mutationsbestätigung
• Keine vorherigen BRAF- oder MEK-Hemmer erhalten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Voraussichtliche Lebenserwartung > 12 Monate
• Normales QTc-Intervall (<480 ms) im EKG und linksventrikuläre Ejektionsfraktion innerhalb normaler Grenzen, beurteilt durch Echokardiogramm oder MUGA
• Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L
• Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/l
• Blutplättchen ≥100 x 109 /l
• Angemessene Leberfunktion definiert als:
• Aspartataminotransferase (AST) und/oder Alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN)
• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (außer wenn der Patient ein Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen hat, in diesem Fall muss das Bilirubin < 3 x ULN sein)
• Angemessene Nierenfunktion definiert als:
• ein Serum-Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN oder
• berechnete Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault von ≥40 ml/min
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, das Ausfüllen von QoL- und PROM-Fragebögen und andere im Protokoll beschriebene Verfahren einzuhalten
• Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) und alle sexuell aktiven männlichen Patienten müssen zustimmen, während der gesamten Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
• In der Lage sein, das Studienmedikament zu schlucken
• Bestätigung, dass für Forschungsstudien adäquates diagnostisches Tumorgewebe zur Verfügung steht

Ausschlusskriterien

• Vorherige adjuvante Therapie bei reseziertem primärem oder lokoregionärem Melanom
• Andere invasive Malignome, die innerhalb der letzten 2 Jahre diagnostiziert wurden und sich nicht in vollständiger Remission befinden oder für die eine zusätzliche Therapie erforderlich ist
• Gehirn- oder Knochenmetastasen
• Nicht-kutaner primärer Ort des Melanoms
• Vorherige Strahlentherapie an der für die Operation geplanten Stelle
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder Risikofaktoren für RVO (unkontrolliertes Glaukom, Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskosität oder Hyperkoagulabilitätssyndrome)
• Linksventrikuläre Funktion <50 %
• Signifikanter akuter oder chronischer medizinischer oder psychiatrischer Zustand, Krankheit oder Laboranomalie, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würde. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:
• Patienten mit unkontrolliertem ischämischem Herz oder einem anderen kardiovaskulären Ereignis (Myokardinfarkt (MI), neue Angina pectoris, Schlaganfall transitorische ischämische Attacke (TIA) oder neue dekompensierte Herzinsuffizienz (CCF)) innerhalb der letzten 6 Monate
• Unkontrollierter Bluthochdruck
• Patienten mit stabiler, aber signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, definiert durch Herzinsuffizienz (New York Heart Association Functional Classification (NYHF) III oder IV oder häufige Angina
• Patienten mit einem Ausgangs-QTC-Intervall > 480 ms im Elektrokardiogramm (EKG)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normgrenze
• Vorhandensein einer aktiven Infektion
• Zirrhotische Lebererkrankung, bekannte chronisch aktive oder akute Hepatitis B oder Hepatitis C
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Encorafenib oder Binimetinib oder deren Hilfsstoffe. Binimetinib enthält Lactose, daher werden Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption ausgeschlossen.
• Frauen, die während der Testphase schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen
• Verwendung anderer Prüfmedikamente gegen Krebs (eine Auswaschphase von 28 Tagen wäre erforderlich)
• Verwendung von starken Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 (Anhang 4 – Verbotene Medikamente)
• Bekannte HIV- oder aktive Hep-B- oder Hep-C-Infektion
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen im Zusammenhang mit einer erhöhten Kreatinphosphokinase (CK, z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Autoimmunerkrankungen, die eine regelmäßige oder intermittierende Anwendung von systemischen Steroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln erfordern, mit Ausnahme von Steroidinhalatoren
• Jede Immuntherapie in den letzten 3 Monaten
• Vorherige Strahlentherapie an der für die Resektion geplanten Krankheitsstelle
• Gleichzeitige Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie (Beobachtungsstudien erlaubt)