Perioperatiivinen Encobini BRAFV600:n mutanttivaiheen III (B/C/D) tai oligometastaattisen vaiheen IV melanoomassa (PREMIUM)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus osallistumiseen
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha
• AJCC:n 8. painoksen vaihe III (B/C/D) tai ekstrakraniaalinen oligometastaattinen vaihe IV BRAFV600-mutanttimelanooma, joka perustuu histologisiin/sytologisiin ja radiologisiin arviointeihin, joille leikkaus on suunniteltu, ja resektion odotetaan poistavan kaikki tunnetut kasvaimet R0:lla resektiomarginaalit. "Oligometastaattinen vaihe IV" määritellään tässä kokeessa M-vaiheen sairaudeksi, joka rajoittuu yhteen elimeen lukuun ottamatta aivoja ja joka voidaan helposti poistaa kirurgisesti odotetusti selkein marginaalein.
• Vaiheen III potilailla vahvistus siitä, että etämetastaattisesta taudista ei ole todisteita käyttämällä edullisia kuvantamismenetelmiä, mukaan lukien kehon CT tai PET/CT ja CT- tai MRI-pää
• Vaiheen IV potilailla varmistus siitä, että ei-leikkauskelvottomasta metastaattisesta taudista tai metastasoituneesta taudista useammassa kuin yhdessä elimessä ei ole, käyttämällä suositeltuja kuvantamismenetelmiä, mukaan lukien kehon TT tai PET/CT ja CT- tai MRI-pää. Metastaasin paikka ei saa olla luussa tai keskushermostossa tai missään muussa kehon kohdassa, jossa täydellinen resektio ei ole mahdollista
• Suunniteltu resekoitava sairaus on oltava radiologisesti mitattavissa tavanomaisilla kuvantamismenetelmillä.
• Perustason kasvainarvioinnit on tehtävä 28 päivän kuluessa ennen satunnaistamista
• BRAF V600E tai V600K mutaatiovahvistus
• Ei saanut aikaisempaa BRAF- tai MEK-inhibiittoria
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Arvioitu elinajanodote >12 kuukautta
• Normaali QTc-aika (< 480 ms) EKG:ssa ja vasemman kammion ejektiofraktio normaalirajoissa, arvioituna kaikukäyrällä tai MUGA:lla
• Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109 /l
• Hemoglobiini (Hb) ≥ 90 g/l
• Verihiutaleet ≥100 x 109 /l
• Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Kokonaisbilirubiini <1,5 x ULN (paitsi jos potilaalla on Gilbertin oireyhtymä tai maksametastaaseja, jolloin bilirubiinin on oltava <3 x ULN)
• Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:
• seerumin kreatiniiniarvo ≤ 1,5 x ULN tai
• Cockcroft-Gaultin laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥40 ml/min
• Halu ja kyky noudattaa määrättyjä käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia, QoL- ja PROM-kyselylomakkeiden täyttämistä ja muita protokollassa kuvattuja toimenpiteitä
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WCBP) ja kaikkien seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon ajan
• Kyetä nielemään koelääkkeen
• Varmistus riittävästä diagnostisesta kasvainkudoksesta saatavilla tutkimustutkimuksia varten

Poissulkemiskriteerit

• Aikaisempi adjuvanttihoito resekoituun primaariseen tai paikalliseen melanoomaan
• Muut invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on diagnosoitu viimeisen 2 vuoden aikana ja jotka eivät ole täydessä remissiossa tai joihin tarvitaan lisähoitoa
• Etastaasit aivoissa tai luussa
• Melanooman ei-kutaaninen ensisijainen paikka
• Aikaisempi sädehoito leikkauskohdassa
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai RVO:n riskitekijöistä (kontrolloimaton glaukooma, silmän verenpainetauti, hyperviskositeetti tai hyperkoagulaatiooireyhtymät)
• Vasemman kammion toiminta <50 %
• Merkittävä akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, sairaus tai laboratoriopoikkeavuus, joka tutkijan arvion mukaan asettaisi potilaan kohtuuttoman riskin tai häiritsisi tutkimuksen suorittamista. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta:
• Potilaat, joilla on hallitsematon iskeeminen sydän tai muu kardiovaskulaarinen tapahtuma (sydäninfarkti (MI), uusi angina pectoris, aivohalvauksen ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai uusi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CCF)) viimeisen 6 kuukauden aikana
• Hallitsematon verenpainetauti
• Potilaat, joilla on vakaa, mutta merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, joka on määritelty sydämen vajaatoiminnaksi (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus (NYHF) III tai IV tai toistuva angina pectoris)
• Potilaat, joiden lähtötilanteen QTC-väli on > 480 ms EKG:ssä
• Vasemman kammion ejektiofraktio normaalin alarajan alapuolella
• Aktiivisen infektion esiintyminen
• Kirroottinen maksasairaus, tunnettu krooninen aktiivinen tai akuutti hepatiitti B tai hepatiitti C
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys encorafenibille tai binimetinibille tai niiden apuaineille. Binimetinibi sisältää laktoosia, joten potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, suljetaan pois.
• Naiset, jotka ovat raskaana, suunnittelevat raskautta tai imettävät koeajan aikana
• Muiden tutkittavien syöpälääkkeiden käyttö (28 päivän huuhtoutumisaika vaaditaan)
• Voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien ja estäjien käyttö (Liite 4 – Kielletty lääkitys)
• Tunnettu HIV tai aktiivinen B- tai Hep C -infektio
• Potilaat, joilla on kohonneeseen kreatiinifosfokinaasiarvoon (CK, esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
• Autoimmuunisairaudet, jotka vaativat minkä tahansa systeemisen steroidin tai immunosuppressiivisen lääkkeen säännöllistä tai ajoittaista käyttöä, lukuun ottamatta steroidi-inhalaattoreita
• Mikä tahansa immunoterapia viimeisen 3 kuukauden aikana
• Aiempi sädehoito sairauskohtaan, joka on suunniteltu resektioon
• Samanaikainen osallistuminen interventiokliiniseen tutkimukseen (havainnointitutkimukset sallittu)