Perioperatív Encobini BRAFV600 mutáns III. stádiumban (B/C/D) vagy oligometasztatikus IV. stádiumú melanomában (PREMIUM)

Bevételi kritériumok:

• A részvételhez írásos beleegyezés
• Életkor ≥ 18 éves
• AJCC 8. kiadás, III. stádium (B/C/D), vagy extracranialis oligometasztatikus IV. stádiumú BRAFV600 mutáns melanoma, szövettani/citológiai és radiológiai vizsgálatok alapján, amelyre műtétet terveznek, és a reszekció várhatóan az összes ismert daganatot eltávolítja R0-val reszekciós margók. A „IV. oligometasztatikus stádium” e vizsgálat céljaira az M stádiumú betegség, amely egyetlen testszervre korlátozódik, kivéve az agyat, amely sebészi úton könnyen eltávolítható a várható tiszta szélekkel.
• III. stádiumú betegeknél annak megerősítése, hogy nincs bizonyíték távoli áttétes betegségre előnyben részesített képalkotó módszerekkel, beleértve a test CT vagy PET/CT és CT vagy MRI fejét
• IV. stádiumú betegeknél annak megerősítése, hogy nincs bizonyíték nem reszekálható áttétes betegségre, vagy egynél több testszervben metasztatikus betegségre utal, előnyben részesített képalkotó módszerekkel, beleértve a test CT vagy PET/CT és CT vagy MRI fejét. A metasztázis helye nem lehet csontban vagy központi idegrendszerben, vagy bármely más olyan testhelyen, ahol a teljes reszekció nem kivitelezhető
• A tervezett reszekálható betegségnek radiológiailag mérhetőnek kell lennie szabványos képalkotó módszerekkel.
• A kiindulási tumorértékelést a randomizálást megelőző 28 napon belül el kell végezni
• BRAF V600E vagy V600K mutáció megerősítése
• Korábban nem kapott BRAF vagy MEK inhibitorokat
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• A várható élettartam >12 hónap
• Normál QTc-intervallum (<480 msec) az EKG-n és a bal kamrai ejekciós frakció a normál határokon belül, echokardiogrammal vagy MUGA-val értékelve
• Megfelelő csontvelő-funkció meghatározása:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109 /L
• Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
• Vérlemezkék ≥100 x 109 /L
• A megfelelő májfunkció meghatározása:
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és/vagy alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normál tartomány felső határának (ULN)
• Összes bilirubin <1,5 x ULN (kivéve, ha a beteg Gilbert-szindrómás vagy májmetasztázisban szenved, ebben az esetben a bilirubinnak <3 x ULN-nek kell lennie)
• A megfelelő vesefunkció meghatározása:
• a szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy
• számított kreatinin-clearance Cockcroft-Gault szerint ≥40 ml/perc
• Hajlandóság és képesség a tervezett viziteknek, kezelési terveknek, laboratóriumi vizsgálatoknak, QoL és PROM kérdőívek kitöltésének és a protokollban leírt egyéb eljárásoknak való megfelelésre
• Fogamzóképes nőknek (WCBP) és minden szexuálisan aktív férfibetegnek bele kell egyeznie abba, hogy a kezelés során hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaz
• Legyen képes lenyelni a próbagyógyszert
• A megfelelő diagnosztikai daganatszövet megerősítése a kutatáshoz

Kizárási kritériumok

• Előzetes adjuváns terápia reszekált primer vagy loko-regionális melanoma esetén
• Egyéb invazív rosszindulatú daganatok, amelyeket az elmúlt 2 évben diagnosztizáltak, és amelyek nincsenek teljes remisszióban, vagy amelyek további kezelést igényelnek
• Agyi vagy csontmetasztázisok
• A melanoma nem bőr elsődleges helye
• Előzetes sugárkezelés a műtétre tervezett helyen
• A retina véna elzáródása (RVO) vagy az RVO kockázati tényezői (kontrollálatlan glaukóma, okuláris hipertónia, a kórtörténetben előforduló hiperviszkozitás vagy hiperkoagulálhatósági szindrómák) a kórtörténetben vagy a jelenlegi bizonyítékok
• A bal kamra funkciója <50%
• Jelentős akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, betegség vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló megítélése szerint indokolatlan kockázatnak tenné ki a beteget, vagy zavarná a vizsgálatot. Példák többek között, de nem kizárólag:
• Nem kontrollált ischaemiás szív- vagy egyéb kardiovaszkuláris eseményben (miokardiális infarktus (MI), új angina, stroke tranziens ischaemiás roham (TIA) vagy új pangásos szívelégtelenség (CCF)) szenvedő betegek az elmúlt 6 hónapban
• Nem kontrollált magas vérnyomás
• Stabil, de jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek szívelégtelenségben (New York Heart Association Functional Classification (NYHF) III vagy IV vagy gyakori anginában)
• Betegek, akiknél a kiindulási QTC intervallum > 480 msec az elektrokardiogramon (EKG)
• A bal kamra ejekciós frakciója a normál alsó határa alatt
• Aktív fertőzés jelenléte
• Cirrózisos májbetegség, ismert krónikus aktív vagy akut hepatitis B vagy hepatitis C
• Ismert allergia vagy túlérzékenység az encorafenibre vagy a binimetinibre, vagy ezek segédanyagaira. A binimetinib laktózt tartalmaz, ezért a ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
• Terhes, terhességet tervező vagy szoptató nők a próbaidőszak alatt
• Bármilyen más vizsgált rákellenes gyógyszer alkalmazása (28 napos kiürülési időszakra lenne szükség)
• Erős CYP3A4 induktorok és inhibitorok alkalmazása (4. függelék – Tiltott gyógyszeres kezelés)
• Ismert HIV vagy aktív Hep B vagy Hep C fertőzés
• Azok a betegek, akiknek a kreatin-foszfokináz (CK, pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás)
• Olyan autoimmun állapotok, amelyek bármely szisztémás szteroid vagy immunszuppresszív gyógyszer rendszeres vagy időszakos alkalmazását teszik szükségessé, a szteroid inhalátorok kivételével
• Bármilyen immunterápia az elmúlt 3 hónapban
• Előzetes sugárkezelés a betegség helyén reszekcióra tervezett
• Egyidejű részvétel intervenciós klinikai vizsgálatban (megfigyelési vizsgálatok megengedettek)