Perioperative Encobini i BRAFV600 Mutant Stage III (B/C/D) eller Oligometastatic Stage IV Melanom (PREMIUM)

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke til å delta
• Alder ≥ 18 år gammel
• AJCC 8. utgave stadium III (B/C/D), eller ekstrakranielt oligometastatisk stadium IV BRAFV600 mutant melanom, basert på histologiske/cytologiske og radiologiske vurderinger som det er planlagt kirurgi for, og reseksjon forventes å fjerne alle kjente svulster med R0 reseksjonsmarginer. "Oligometastatisk stadium IV" er definert for formålet med denne studien som M-stadium sykdom begrenset til et enkelt kroppsorgan unntatt hjernen som lett kan fjernes kirurgisk med forventede klare marginer
• For stadium III-pasienter, bekreftelse på at det ikke er tegn på fjernmetastatisk sykdom ved bruk av foretrukne bildebehandlingsmodaliteter inkludert CT-kropp eller PET/CT og CT- eller MR-hode
• For stadium IV-pasienter, bekreftelse på at det ikke er tegn på ikke-opererbar metastatisk sykdom, eller metastatisk sykdom i mer enn 1 kroppsorgan, ved bruk av foretrukne avbildningsmodaliteter inkludert CT-kropp eller PET/CT og CT- eller MR-hode. Metastasestedet skal ikke være i bein eller CNS, eller på noe annet kroppssted der fullstendig reseksjon ikke er mulig.
• Den planlagte resekterbare sykdommen må være radiologisk målbar ved bruk av standard avbildningsmodaliteter.
• Baseline tumorvurderinger må gjøres innen 28 dager før randomisering
• BRAF V600E eller V600K mutasjonsbekreftelse
• Fikk ingen tidligere BRAF- eller MEK-hemmere
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Forventet forventet levealder >12 måneder
• Normalt QTc-intervall (<480 msek) på EKG og venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon innenfor normale grenser, vurdert ved ekkokardiogram eller MUGA
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109 /L
• Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
• Blodplater ≥100 x 109 /L
• Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin <1,5 x ULN (unntatt hvis pasienten har Gilbert syndrom eller levermetastaser, i så fall må bilirubin være <3 x ULN)
• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:
• et serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller
• beregnet kreatininclearance av Cockcroft-Gault på ≥40 ml/min.
• Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester, utfylling av QoL og PROM spørreskjemaer og andre prosedyrer beskrevet i protokollen
• Kvinner i fertil alder (WCBP) og alle seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom hele behandlingen
• Kunne svelge prøvemedisinen
• Bekreftelse av tilstrekkelig diagnostisk tumorvev tilgjengelig for forskningsstudier

Eksklusjonskriterier

• Tidligere adjuvant behandling for reseksjonert primært eller lokoregionalt melanom
• Andre invasive maligniteter diagnostisert i løpet av de siste 2 årene som ikke er i fullstendig remisjon, eller for hvilke tilleggsbehandling er nødvendig
• Hjerne- eller benmetastaser
• Ikke-kutant primært sted for melanom
• Forutgående strålebehandling til stedet planlagt for operasjon
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller risikofaktorer for RVO (ukontrollert glaukom, okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Venstre ventrikkelfunksjon <50 %
• Betydelig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, sykdom eller laboratorieavvik som etter etterforskerens vurdering vil sette pasienten i urimelig risiko eller forstyrre rettssaken. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til:
• Pasienter med ukontrollert iskemisk hjerte eller annen kardiovaskulær hendelse (myokardinfarkt (MI), ny angina, forbigående iskemisk hjerneslag (TIA) eller ny kongestiv hjertesvikt (CCF)) i løpet av de siste 6 månedene
• Ukontrollert hypertensjon
• Pasienter med stabil, men signifikant kardiovaskulær sykdom definert av hjertesvikt (New York Heart Association Functional Classification (NYHF) III eller IV eller hyppig angina
• Pasienter med baseline QTC-intervall > 480 msek på elektrokardiogram (EKG)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon under nedre normalgrense
• Tilstedeværelse av aktiv infeksjon
• Cirrotisk leversykdom, kjent kronisk aktiv eller akutt hepatitt B, eller hepatitt C
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor Encorafenib eller Binimetinib, eller deres hjelpestoffer. Binimetinib inneholder laktose, så pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon vil bli ekskludert.
• Kvinner som er gravide, planlegger å bli gravide eller ammer i løpet av prøveperioden
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner mot kreft (en utvaskingsperiode på 28 dager vil være nødvendig)
• Bruk av sterke induktorer og hemmere av CYP3A4 (vedlegg 4 - Forbudte medisiner)
• Kjent HIV eller aktiv Hep B eller Hep C infeksjon
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser assosiert med forhøyet kreatinfosfokinase (CK, f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Autoimmune tilstander som krever regelmessig eller intermitterende bruk av systemiske steroider eller immunsuppressive legemidler, med unntak av steroidinhalatorer
• Eventuell immunterapi de siste 3 månedene
• Forutgående strålebehandling til sykdomsstedet planlagt for reseksjon
• Samtidig deltakelse i en intervensjonell klinisk studie (observasjonsstudier tillatt)