Okołooperacyjny Encobini w mutacji BRAFV600 w stadium III (B/C/D) lub skąpoprzerzutowym czerniaku w stadium IV (PREMIUM)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda na udział
• Wiek ≥ 18 lat
• Wydanie 8 AJCC stadium III (B/C/D) lub pozaczaszkowy skąpoprzerzutowy czerniak BRAFV600 w stadium IV z mutacją BRAFV600, w oparciu o ocenę histologiczną/cytologiczną i radiologiczną, dla którego planowana jest operacja i oczekuje się, że resekcja usunie wszystkie znane guzy z R0 marginesy resekcji. „Stopień IV z oligometastatycznymi przerzutami” zdefiniowano na potrzeby tego badania jako chorobę w stadium M ograniczoną do pojedynczego narządu ciała z wyłączeniem mózgu, który można łatwo usunąć chirurgicznie z przewidywanymi wyraźnymi marginesami
• W przypadku pacjentów w stadium III potwierdzenie braku dowodów na obecność przerzutów odległych za pomocą preferowanych metod obrazowania, w tym CT ciała lub PET/CT i CT lub MRI głowy
• W przypadku pacjentów w stadium IV potwierdzenie braku dowodów na obecność nieoperacyjnej choroby z przerzutami lub choroby z przerzutami w więcej niż 1 narządzie przy użyciu preferowanych metod obrazowania, w tym CT ciała lub PET/CT i CT lub MRI głowy. Miejsce przerzutu nie powinno znajdować się w kości, ośrodkowym układzie nerwowym ani w żadnym innym miejscu ciała, w którym całkowita resekcja nie jest możliwa
• Planowana resekcyjna choroba musi być mierzalna radiologicznie przy użyciu standardowych metod obrazowania.
• Wyjściową ocenę guza należy przeprowadzić w ciągu 28 dni przed randomizacją
• Potwierdzenie mutacji BRAF V600E lub V600K
• Nie otrzymał wcześniej inhibitorów BRAF ani MEK
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Przewidywana długość życia > 12 miesięcy
• Prawidłowy odstęp QTc (<480 ms) w EKG i frakcja wyrzutowa lewej komory w granicach normy, oceniane za pomocą echokardiogramu lub MUGA
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana jako:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 109 /l
• Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l
• Płytki krwi ≥100 x 109 /l
• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x górna granica normy (GGN)
• Całkowita bilirubina <1,5 x GGN (z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent ma zespół Gilberta lub przerzuty do wątroby, w którym to przypadku bilirubina musi być <3 x GGN)
• Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:
• stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub
• klirens kreatyniny obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta ≥40 ml/min
• Chęć i zdolność do przestrzegania planowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych, wypełniania kwestionariuszy QoL i PROM oraz innych procedur opisanych w protokole
• Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) i wszyscy aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia
• Być w stanie połknąć próbny lek
• Potwierdzenie odpowiedniej diagnostycznej tkanki nowotworowej dostępnej do badań naukowych

Kryteria wyłączenia

• Wcześniejsza terapia uzupełniająca w przypadku usuniętego czerniaka pierwotnego lub miejscowo-regionalnego
• Inne inwazyjne nowotwory rozpoznane w ciągu ostatnich 2 lat, które nie są w całkowitej remisji lub wymagają dodatkowego leczenia
• Przerzuty do mózgu lub kości
• Pozaskórna pierwotna lokalizacja czerniaka
• Wcześniejsza radioterapia miejsca planowanego do operacji
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub czynników ryzyka RVO (niekontrolowana jaskra, nadciśnienie oczne, zespoły nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
• Czynność lewej komory <50%
• Znaczący ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, choroba lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza naraziłyby pacjenta na nadmierne ryzyko lub zakłóciłyby przebieg badania. Przykłady obejmują między innymi:
• Pacjenci z niekontrolowanym niedokrwiennym sercem lub innym incydentem sercowo-naczyniowym (zawał mięśnia sercowego (MI), nowa dławica piersiowa, przemijający atak niedokrwienny mózgu (TIA) lub nowa zastoinowa niewydolność serca (CCF)) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Niekontrolowane nadciśnienie
• Pacjenci ze stabilną, ale znaczącą chorobą sercowo-naczyniową definiowaną przez niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa III lub IV NYHF) lub często występująca dławica piersiowa
• Pacjenci z początkowym odstępem QTC > 480 ms w elektrokardiogramie (EKG)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Obecność aktywnej infekcji
• Marskość wątroby, znane przewlekłe aktywne lub ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Znana alergia lub nadwrażliwość na enkorafenib lub binimetynib lub ich substancje pomocnicze. Binimetynib zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy będą wykluczeni.
• Kobiety w ciąży, planujące ciążę lub karmiące w okresie próbnym
• Stosowanie jakichkolwiek innych eksperymentalnych leków przeciwnowotworowych (wymagany byłby okres wymywania wynoszący 28 dni)
• Stosowanie silnych induktorów i inhibitorów CYP3A4 (Załącznik 4 – Lek zabroniony)
• Znany HIV lub aktywna infekcja Hep B lub Hep C
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CK, np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Choroby autoimmunologiczne wymagające regularnego lub przerywanego stosowania jakichkolwiek ogólnoustrojowych leków steroidowych lub immunosupresyjnych, z wyjątkiem inhalatorów steroidowych
• Jakakolwiek immunoterapia w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Wcześniejsza radioterapia miejsca zmiany chorobowej planowanej do resekcji
• Jednoczesny udział w interwencyjnym badaniu klinicznym (dozwolone badania obserwacyjne)