Encobini perioperatório em BRAFV600 Mutante Estágio III (B/C/D) ou Melanoma Oligometastático Estágio IV (PREMIUM)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito para participar
• Idade ≥ 18 anos
• AJCC 8ª edição estágio III (B/C/D) ou melanoma extracraniano oligometastático estágio IV BRAFV600 mutante, com base em avaliações histológicas/citológicas e radiológicas para as quais a cirurgia está planejada e a ressecção deve remover todos os tumores conhecidos com R0 margens de ressecção. 'Estádio oligometastático IV' é definido para o propósito deste estudo como doença em estágio M confinada a um único órgão do corpo, excluindo o cérebro, que pode ser prontamente removido cirurgicamente com margens claras antecipadas
• Para pacientes em estágio III, confirmação de nenhuma evidência de doença metastática distante usando modalidades de imagem preferidas, incluindo corpo de CT ou PET/CT e CT ou cabeça de MRI
• Para pacientes em estágio IV, confirmação de nenhuma evidência de doença metastática irressecável ou doença metastática em mais de 1 órgão do corpo, usando modalidades de imagem preferidas, incluindo TC corporal ou PET/CT e TC ou RM da cabeça. O local da metástase não deve ser no osso, no SNC ou em qualquer outro local do corpo onde a ressecção completa não seja possível
• A doença ressecável planejada deve ser mensurável radiologicamente usando modalidades de imagem padrão.
• As avaliações iniciais do tumor devem ser feitas dentro de 28 dias antes da randomização
• Confirmação da mutação BRAF V600E ou V600K
• Não recebeu inibidores anteriores de BRAF ou MEK
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Expectativa de vida prevista > 12 meses
• Intervalo QTc normal (<480mseg) no ECG e fração de ejeção do ventrículo esquerdo dentro dos limites normais, avaliados por ecocardiograma ou MUGA
• Função adequada da medula óssea definida como:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109 /L
• Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
• Plaquetas ≥100 x 109 /L
• Função hepática adequada definida como:
• Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina transaminase (ALT) ≤2,5 x limite superior da faixa normal (ULN)
• Bilirrubina total <1,5 x LSN (exceto se o paciente tiver síndrome de Gilbert ou metástases hepáticas, caso em que a bilirrubina deve ser <3 x LSN)
• Função renal adequada definida como:
• uma creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou
• depuração de creatinina calculada por Cockcroft-Gault de ≥40 mL/min
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais, preenchimento de questionários de QV e PROM e outros procedimentos descritos no protocolo
• Mulheres com potencial para engravidar (WCBP) e todos os pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento
• Ser capaz de engolir a medicação experimental
• Confirmação de tecido tumoral diagnóstico adequado disponível para estudos de pesquisa

Critério de exclusão

• Terapia adjuvante prévia para melanoma primário ou locorregional ressecado
• Outras malignidades invasivas diagnosticadas nos últimos 2 anos que não estão em remissão completa ou para as quais é necessária terapia adicional
• Metástases cerebrais ou ósseas
• Sítio primário não cutâneo do melanoma
• Radioterapia prévia no local planejado para cirurgia
• História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco para RVO (glaucoma não controlado, hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
• Função ventricular esquerda <50%
• Condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica significativa, doença ou anormalidade laboratorial que, no julgamento do investigador, colocaria o paciente em risco indevido ou interferiria no estudo. Exemplos incluem, mas não estão limitados a:
• Pacientes com coração isquêmico não controlado ou outro evento cardiovascular (infarto do miocárdio (IM), nova angina, ataque isquêmico transitório (AIT) ou nova insuficiência cardíaca congestiva (CCF)) nos últimos 6 meses
• hipertensão descontrolada
• Pacientes com doença cardiovascular estável, mas significativa, definida por insuficiência cardíaca (Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHF) III ou IV ou angina frequente
• Pacientes com intervalo QTC basal > 480 ms no eletrocardiograma (ECG)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo do limite inferior da normalidade
• Presença de infecção ativa
• Doença hepática cirrótica, hepatite B crônica ativa ou aguda conhecida ou hepatite C
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a Encorafenib ou Binimetinib, ou seus excipientes. Binimetinibe contém lactose, portanto pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose serão excluídos.
• Mulheres que estão grávidas, planejam engravidar ou estão amamentando durante o período experimental
• Uso de quaisquer outros medicamentos anti-câncer em investigação (seria necessário um período de washout de 28 dias)
• Uso de fortes indutores e inibidores do CYP3A4 (Anexo 4 - Medicamentos Proibidos)
• HIV conhecido ou infecção ativa por Hep B ou Hep C
• Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a creatina fosfoquinase elevada (CK, por ex. miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• Condições autoimunes que requerem uso regular ou intermitente de qualquer esteróide sistêmico ou drogas imunossupressoras, com exceção de inaladores de esteróides
• Qualquer imunoterapia nos últimos 3 meses
• Radioterapia prévia no local da doença planejada para ressecção
• Participação simultânea em um ensaio clínico intervencionista (estudos observacionais permitidos)