Периоперационный Энкобини при BRAFV600 Mutant Stage III (B/C/D) или олигометастатической меланоме IV стадии (PREMIUM)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие на участие
• Возраст ≥ 18 лет
• AJCC, 8-е издание, стадия III (B/C/D) или экстракраниальная олигометастатическая меланома IV стадии BRAFV600, на основании гистологических/цитологических и радиологических оценок, для которых запланировано хирургическое вмешательство, и ожидается, что резекция приведет к удалению всех известных опухолей с R0 края резекции. «Олигометастатическая стадия IV» определяется для целей данного исследования как болезнь на стадии М, ограниченная одним органом тела, за исключением головного мозга, который может быть легко удален хирургическим путем с ожидаемыми четкими краями.
• Для пациентов стадии III подтверждение отсутствия признаков отдаленного метастатического заболевания с использованием предпочтительных методов визуализации, включая КТ тела или ПЭТ/КТ и КТ или МРТ головы.
• Для пациентов стадии IV подтверждение отсутствия признаков нерезектабельного метастатического заболевания или метастатического заболевания более чем в 1 орган тела с использованием предпочтительных методов визуализации, включая КТ тела или ПЭТ/КТ и КТ или МРТ головы. Место метастазирования не должно находиться в костях, ЦНС или в любом другом месте тела, где полная резекция невозможна.
• Планируемое операбельное заболевание должно поддаваться радиологическому измерению с использованием стандартных методов визуализации.
• Базовые оценки опухоли должны быть выполнены в течение 28 дней до рандомизации.
• Подтверждение мутации BRAF V600E или V600K
• Ранее не получали ингибиторы BRAF или MEK
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Прогнозируемая продолжительность жизни > 12 месяцев
• Нормальный интервал QTc (<480 мс) на ЭКГ и фракция выброса левого желудочка в пределах нормы, оцененная с помощью эхокардиограммы или MUGA
• Адекватная функция костного мозга определяется как:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
• Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л
• Тромбоциты ≥100 x 109/л
• Адекватная функция печени определяется как:
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5 x верхний предел нормального диапазона (ВГН)
• Общий билирубин <1,5 x ВГН (за исключением случаев, когда у пациента есть синдром Жильбера или метастазы в печень, в этом случае билирубин должен быть <3 x ВГН)
• Адекватная функция почек определяется как:
• креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или
• рассчитанный клиренс креатинина по Кокрофту-Голту ≥40 мл/мин
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы, заполнение опросников QoL и PROM и другие процедуры, описанные в протоколе.
• Женщины детородного возраста (WCBP) и все сексуально активные пациенты-мужчины должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции на протяжении всего лечения.
• Уметь проглотить пробное лекарство
• Подтверждение наличия адекватной диагностической ткани опухоли, доступной для научных исследований

Критерий исключения

• Предварительная адъювантная терапия резецированной первичной или местно-регионарной меланомы
• Другие инвазивные злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 2 лет, которые не находятся в полной ремиссии или требуют дополнительной терапии.
• Метастазы в головной мозг или кости
• Некожная первичная локализация меланомы
• Предшествующая лучевая терапия в месте, запланированном для операции
• История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОКС) или факторы риска ОВС (неконтролируемая глаукома, глазная гипертензия, гипервязкость или синдромы гиперкоагуляции в анамнезе)
• Функция левого желудочка <50%
• Серьезное острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента неоправданному риску или помешать исследованию. Примеры включают, но не ограничиваются:
• Пациенты с неконтролируемой ишемической болезнью сердца или другим сердечно-сосудистым событием (инфаркт миокарда (ИМ), новая стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или новая застойная сердечная недостаточность (ЗСН)) в течение последних 6 месяцев.
• Неконтролируемая гипертензия
• Пациенты со стабильным, но выраженным сердечно-сосудистым заболеванием, определяемым сердечной недостаточностью (NYHF III или IV по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или частой стенокардией
• Пациенты с исходным интервалом QTC > 480 мс на электрокардиограмме (ЭКГ)
• Фракция выброса левого желудочка ниже нижней границы нормы
• Наличие активной инфекции
• Цирроз печени, известный хронический активный или острый гепатит В или гепатит С
• Известная аллергия или гиперчувствительность к энкорафенибу или биниметинибу или их вспомогательным веществам. Биниметиниб содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией будут исключены.
• Женщины, которые беременны, планируют забеременеть или кормят грудью в течение испытательного периода
• Использование любых других исследуемых противораковых препаратов (требуется период вымывания 28 дней)
• Использование сильных индукторов и ингибиторов CYP3A4 (Приложение 4 – Запрещенные лекарства)
• Известный ВИЧ или активная инфекция гепатита В или гепатита С
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышением уровня креатинфосфокиназы (КК, например воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• Аутоиммунные состояния, требующие регулярного или периодического применения любых системных стероидов или иммунодепрессантов, за исключением стероидных ингаляторов.
• Любая иммунотерапия за последние 3 месяца
• Предшествующая лучевая терапия в месте заболевания, запланированном для резекции
• Одновременное участие в интервенционном клиническом исследовании (разрешены обсервационные исследования)