Étude du 2141-V11 chez des personnes atteintes d'un cancer de la vessie non invasif musculaire qui n'ont pas répondu au traitement standard

Critère d'intégration:

• NMIBC de haut grade (HG) (HG Ta, CIS et/ou T1) d'histologie urothéliale qui ne répond pas à un traitement BCG adéquat

  • Le stade, le grade et l'histologie doivent être confirmés par le département de pathologie MSK
  • Les sujets atteints de tumeurs d'histologie mixte urothéliale/non urothéliale peuvent être inclus, mais le carcinome urothélial doit être l'histologie prédominante ; les sujets avec une histologie prédominante ou exclusivement non urothéliale sont exclus
  • Chez les sujets atteints de CIS, le CIS doit être présent sur l'échantillon de tumeur de la cystoscopie/TURBT la plus récente
  • Dans ce contexte, un traitement BCG adéquat est défini comme au moins l'un des éléments suivants :
• Au moins cinq des six doses d'un traitement d'induction initial plus au moins deux des trois doses de traitement d'entretien

• Au moins cinq des six doses d'un cours d'induction initial plus au moins deux des six doses d'un deuxième cours d'induction

  ° La maladie qui ne répond pas à un traitement BCG adéquat est définie comme :

• CIS persistant ou récurrent seul ou avec maladie Ta/T1 récurrente (maladie papillaire non invasive/tumeur envahissant le tissu conjonctif sous-épithélial) dans les 12 mois suivant la fin d'un traitement BCG adéquat
• Maladie HG Ta/T1 récurrente dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement BCG adéquat
• Maladie HG T1 lors de la première évaluation suivant un traitement d'induction par le BCG

• Chez les sujets porteurs de tumeurs papillaires (Ta et T1), une TURBT complète doit avoir été réalisée, caractérisée par :

  • Obtention d'une résection visuellement complète de toutes les tumeurs papillaires (Ta et T1)
  • Le CIS résiduel ne se prêtant pas à une résection transurétrale complète est acceptable
• Réception d'une résection transurétrale de restadification pour toute tumeur avec invasion de la lamina propria (HG T1) dans le cadre des soins standard, avec présence documentée de muscle détrusor non impliqué
• La cystoscopie/TURBT la plus récente doit avoir été réalisée dans les 60 jours suivant la première dose du traitement d'essai
• Absence de carcinome urothélial impliquant les voies urinaires supérieures (documenté par imagerie radiologique ou urétéroscopie)

• Avoir choisi de ne pas subir ou être considéré comme inéligible à une cystectomie radicale, tel que déterminé par le chirurgien traitant. Les raisons de l'inéligibilité ou du refus de la cystectomie radicale doivent être discutées avec le sujet dans le cadre du processus de consentement éclairé. Les facteurs d'inéligibilité pour la cystectomie radicale peuvent inclure, mais sans s'y limiter :

  • Maladie cardiovasculaire (p. ex., syndrome coronarien aigu récent, arythmie, insuffisance cardiaque)
  • Maladie pulmonaire obstructive chronique qui empêcherait une intervention chirurgicale sécuritaire, telle que déterminée par le chirurgien traitant
  • Mauvais état de performance
  • Chirurgie abdominale et pelvienne majeure antérieure qui empêcherait une intervention chirurgicale sûre, telle que déterminée par le chirurgien traitant
• Chez les sujets précédemment traités par pembrolizumab pour un NMIBC ne répondant pas au BCG chez qui la maladie persiste, la persistance de la maladie doit avoir été confirmée au plus tôt 12 semaines après le début du pembrolizumab ; les sujets précédemment traités par pembrolizumab qui présentent une récidive ou une progression de la maladie de HG Ta et / ou CIS à la maladie T1 avant 12 semaines après le début du pembrolizumab peuvent être inclus après discussion avec le chercheur principal
• Âge ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
• Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 / Indice de performance de Karnofsky ≥ 60 %, tel qu'évalué dans les 28 jours précédant le début du traitement

• Valeurs requises pour les tests de dépistage en laboratoire, effectués dans les 28 jours précédant le début du traitement :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1000/mm^3 indépendamment du soutien du facteur de croissance
  • Plaquettes> 75 000 / mm ^ 3 sans avoir reçu de transfusion dans les 4 semaines précédant le dépistage
  • Hémoglobine> 8 g ​​/ dL sans avoir reçu de transfusion dans les 4 semaines précédant le dépistage
  • Clairance de la créatinine (mesurée ou calculée selon la norme institutionnelle) > 40 mL/min ; Le DFG estimé peut également être utilisé à la place de la clairance de la créatinine
  • AST/ALT ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN institutionnelle (sauf pour les participants atteints du syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique)

• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude.

  ° Les sujets féminins seront considérés comme ayant un potentiel non reproducteur si l'un des éléments suivants :

• Postménopause [définie comme au moins 12 mois sans menstruations sans autre cause médicale ; chez les femmes de moins de 45 ans, un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou d'hormonothérapie substitutive. En l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante.]
• Avoir subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, une salpingectomie bilatérale ou une ligature/occlusion bilatérale des trompes, au moins 6 semaines avant le dépistage
• A une maladie congénitale ou acquise qui empêche la procréation

• Les sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter, s'ils participent à une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse, l'utilisation d'une méthode de contraception adéquate à partir du jour de l'initiation du médicament à l'étude (ou 14 jours avant l'initiation du médicament à l'étude pour la contraception orale ) tout au long de la période d'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai. Les sujets doivent être informés que la prise du ou des médicaments à l'étude peut impliquer des risques inconnus pour le fœtus (bébé à naître) si une grossesse devait survenir pendant l'étude.

  • Les sujets masculins seront considérés comme ayant un potentiel non reproducteur s'ils souffrent d'azoospermie (que ce soit en raison d'une vasectomie ou d'une condition médicale sous-jacente). Les sujets féminins seront considérés comme ayant un potentiel non reproducteur si tel que décrit ci-dessus.
  • Méthodes de contraception acceptables :
• Méthode unique (l'une des méthodes suivantes est acceptable) : dispositif intra-utérin, vasectomie du partenaire masculin d'un sujet féminin ou bâtonnet contraceptif implanté dans la peau
• Méthode combinée (nécessite l'utilisation de deux des éléments suivants) : diaphragme avec spermicide (ne peut pas être utilisé en conjonction avec cape cervicale/spermicide), cape cervicale avec spermicide (femmes nullipares uniquement), éponge contraceptive (femmes nullipares uniquement), préservatif masculin ou féminin préservatif (ne peuvent pas être utilisés ensemble) ou contraceptif hormonal [pilule contraceptive orale (pilule oestrogène/progestative ou pilule progestative), patch cutané contraceptif, anneau contraceptif vaginal ou injection sous-cutanée de contraceptif]
• Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant et après l'étude
• Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai
• Capable de se conformer au calendrier de traitement tel que déterminé par le participant et le praticien agréé

Critère d'exclusion:

• Antécédents ou traitement actuel pour un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique envahissant les muscles (T2, T3, T4)
• Preuve de carcinome à cellules urothéliales extravésical (c.-à-d. urètre, uretère ou bassinet) concomitant
• Thérapie anticancéreuse concomitante, y compris les agents expérimentaux ; les exceptions incluent les sujets sous thérapie topique (par ex. topique 5-fluorouracile)
• A subi une chimiothérapie ou une immunothérapie intravésicale entre le moment de la cystoscopie/TURBT la plus récente et le début du traitement d'essai (une dose unique de traitement intravésical administrée dans le cadre de la cystoscopie/TURBT la plus récente, pendant la période de dépistage, comme avec une chimiothérapie selon pratiques locales/régionales, est acceptable)

• A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée par petites molécules, une thérapie par cytokines ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement d'essai ou qui ne s'est pas rétabli (c.

  • Les sujets atteints de neuropathie de grade ≤ 2 ou d'alopécie de grade ≤ 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude
• Antécédents de traitement par immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle, autre thérapie à base d'anticorps ou agent ou dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement d'essai ; les exceptions incluent les sujets traités avec des vaccins ou d'autres agents avec une autorisation d'utilisation d'urgence de la FDA pour la prévention du COVID-19

• Chirurgie majeure ou plaie qui n'a pas complètement cicatrisé dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai

  • Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure plus de 4 semaines auparavant, le sujet doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer la thérapie d'essai

• Malignité supplémentaire connue qui a progressé ou a nécessité un traitement actif au cours des trois dernières années. Les exceptions incluent :

  • Carcinome basocellulaire de la peau
  • Carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif
  • Cancer du col de l'utérus in situ
  • Antécédents de cancer de la prostate traité avec intention définitive (chirurgie ou radiothérapie avec un score de Gleason ≤ 7 et un antigène spécifique de la prostate (PSA) indétectable depuis au moins 1 an hors thérapie de suppression androgénique, qui a été traité avec intention définitive ou non traité en surveillance active stable depuis un an avant l'inscription aux études
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou d'agents immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Diagnostic d'immunodéficience, de maladie immunosuppressive concomitante, ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 4 semaines précédant la première dose prévue du traitement d'essai. L'utilisation de corticoïdes à doses physiologiques comme traitement substitutif (en cas d'insuffisance surrénalienne, hypophysaire, etc.) est acceptable. Les corticostéroïdes topiques et inhalés à des doses standard sont acceptables.

• Contre-indications connues à la thérapie intravésicale :

  • Maladie fébrile, infection urinaire symptomatique ou hématurie macroscopique persistante
  • Cathétérisme traumatique ou hématurie macroscopique le jour du traitement
• Infection active nécessitant un traitement systémique, y compris infection des voies urinaires active ou réfractaire dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai
• Infection grave dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (par exemple, anticorps VIH-1/2 positifs)
• Infection active par l'hépatite B (par exemple, HBsAg réactif) ou l'hépatite C [par exemple, ARN du VHC (qualitatif) détecté] ; les sujets ayant une infection passée/résolue par le virus de l'hépatite B (VHB) (défini comme ayant un HBsAg négatif et un anticorps positif contre l'antigène central de l'hépatite B) ou une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si le test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négatif pour l'ADN du VHB ou l'ARN du VHC, respectivement (doit être obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement)
• Enceinte ou allaitante, ou s'attendant à concevoir pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription Antécédents d'embolie pulmonaire ou de tout autre événement thromboembolique dans les 6 mois précédant l'inscription
• Antécédents de greffe allogénique de tissu/organe solide
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, interférer avec la capacité du sujet à coopérer avec les exigences de l'essai, confondre les résultats de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, de l'avis de l'investigateur traitant