Studie zu 2141-V11 bei Menschen mit nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs, die nicht auf die Standardbehandlung ansprachen

Einschlusskriterien:

• Hochgradiges (HG) NMIBC (HG Ta, CIS und/oder T1) mit urothelialer Histologie, das auf eine adäquate BCG-Therapie nicht anspricht

  • Stadium, Grad und Histologie müssen von der Abteilung für Pathologie der MSK bestätigt werden
  • Patienten mit Tumoren mit gemischter urothelialer/nicht-urothelialer Histologie können eingeschlossen werden, aber das Urothelkarzinom muss die vorherrschende Histologie sein; Patienten mit überwiegender oder ausschließlich nicht-urothelialer Histologie sind ausgeschlossen
  • Bei Patienten mit CIS muss das CIS auf der Tumorprobe der letzten Zystoskopie/TURBT vorhanden sein
  • In diesem Zusammenhang ist eine adäquate BCG-Therapie definiert als mindestens eine der folgenden:
• Mindestens fünf von sechs Dosen einer anfänglichen Induktionstherapie plus mindestens zwei von drei Dosen einer Erhaltungstherapie

• Mindestens fünf von sechs Dosen einer anfänglichen Einführungskur plus mindestens zwei von sechs Dosen einer zweiten Einführungskur

  ° Krankheit, die auf eine adäquate BCG-Therapie nicht anspricht, ist definiert als:

• Anhaltendes oder rezidivierendes CIS allein oder mit rezidivierender Ta/T1-Erkrankung (nichtinvasive papilläre Erkrankung/Tumor dringt in das subepitheliale Bindegewebe ein) innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adäquaten BCG-Therapie
• Rezidivierende HG Ta/T1-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adäquaten BCG-Therapie
• HG-T1-Krankheit bei der ersten Bewertung nach einem Induktions-BCG-Kurs

• Bei Patienten mit papillären Tumoren (Ta und T1) muss eine vollständige TURBT durchgeführt worden sein, gekennzeichnet durch:

  • Erreichen einer visuell vollständigen Resektion aller papillären Tumoren (Ta und T1)
  • Restliche CIS, die einer vollständigen transurethralen Resektion nicht zugänglich sind, sind akzeptabel
• Erhalt einer Restaging-transurethralen Resektion für jeden Tumor mit Invasion in die Lamina propria (HG T1) als Teil der Standardbehandlung, mit dokumentiertem Vorhandensein eines unbeteiligten Detrusor-Muskels
• Die letzte Zystoskopie/TURBT muss innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt worden sein
• Fehlen eines Urothelkarzinoms der oberen Harnwege (dokumentiert durch radiologische Bildgebung oder Ureteroskopie)

• sich entschieden haben, sich keiner radikalen Zystektomie zu unterziehen oder für eine radikale Zystektomie nicht in Frage kommen, wie vom behandelnden Chirurgen festgelegt. Gründe für die Unzulässigkeit oder Verweigerung einer radikalen Zystektomie sollten mit dem Probanden im Rahmen des Einwilligungsverfahrens besprochen werden. Ungeeignete Faktoren für eine radikale Zystektomie können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. kürzlich aufgetretenes akutes Koronarsyndrom, Arrhythmie, Herzinsuffizienz)
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, die nach Feststellung des behandelnden Chirurgen ein sicheres chirurgisches Verfahren ausschließen würde
  • Schlechter Leistungsstatus
  • Vorherige größere Bauch- und Beckenchirurgie, die ein sicheres chirurgisches Verfahren ausschließen würde, wie vom behandelnden Chirurgen festgelegt
• Bei Patienten, die zuvor mit Pembrolizumab wegen BCG-nicht ansprechendem NMIBC behandelt wurden und bei denen eine Persistenz der Krankheit festgestellt wurde, darf die Persistenz der Krankheit frühestens 12 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab bestätigt worden sein; Patienten, die zuvor mit Pembrolizumab behandelt wurden und bei denen vor 12 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung von HG Ta und/oder CIS zu T1 festgestellt wurde, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt eingeschlossen werden
• Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 / Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn

• Erforderliche Werte für Screening-Labortests, die innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/mm^3, unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung
  • Blutplättchen >75.000/mm^3 ohne Transfusion innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
  • Hämoglobin >8 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
  • Kreatinin-Clearance (gemessen oder berechnet nach institutionellem Standard) > 40 ml/min; Anstelle der Kreatinin-Clearance kann auch die geschätzte GFR verwendet werden
  • AST/ALT ≤3-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal der institutionelle ULN (außer für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom oder nicht hepatischen Ursprungs)

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

  ° Weibliche Probanden werden als nicht reproduktionsfähig betrachtet, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

• Postmenopausal [definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache; Bei Frauen unter 45 Jahren kann ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden. Ohne 12-monatige Amenorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung unzureichend.]
• Hatten mindestens 6 Wochen vor dem Screening eine Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur/-okklusion
• Hat eine angeborene oder erworbene Erkrankung, die eine Schwangerschaft verhindert

• Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen ab dem Tag des Beginns der Studienmedikation (oder 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation zur oralen Kontrazeption) der Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, wenn sie an sexuellen Aktivitäten teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten ) während des gesamten Studienzeitraums bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Die Probanden sollten darüber informiert werden, dass die Einnahme der Studienmedikation(en) unbekannte Risiken für den Fötus (das ungeborene Kind) mit sich bringen kann, wenn während der Studie eine Schwangerschaft eintritt.

  • Männliche Probanden werden als nicht reproduktionsfähig angesehen, wenn sie an Azoospermie leiden (sei es aufgrund einer Vasektomie oder einer zugrunde liegenden Erkrankung). Weibliche Probanden gelten als nicht reproduktionsfähig, wenn wie oben beschrieben.
  • Zulässige Verhütungsmethoden:
• Einzelmethode (eine der folgenden ist akzeptabel): Intrauterinpessar, Vasektomie des männlichen Partners einer weiblichen Versuchsperson oder in die Haut implantierter Verhütungsstab
• Kombinationsmethode (erfordert die Verwendung von zwei der folgenden): Diaphragma mit Spermizid (kann nicht in Verbindung mit Muttermundkappe/Spermizid verwendet werden), Muttermundkappe mit Spermizid (nur bei Nullipara-Frauen), Verhütungsschwamm (nur Nullipara-Frauen), Kondom für Männer oder Frauen Kondom (können nicht zusammen verwendet werden) oder hormonelles Verhütungsmittel [orale Kontrazeptiva (Östrogen-/Gestagenpille oder reine Gestagenpille), Verhütungshautpflaster, Vaginalverhütungsring oder subkutane Verhütungsspritze]
• Männliche Probanden müssen zustimmen, während und nach der Studie kein Sperma zu spenden
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Kann den vom Teilnehmer und dem zugelassenen Arzt festgelegten Behandlungsplan einhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte oder derzeitige Behandlung eines muskelinvasiven (T2, T3, T4) lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms
• Nachweis eines gleichzeitigen extravesikalen (d. h. Urethra, Ureter oder Nierenbecken) Urothelzellkarzinoms
• Gleichzeitige Krebstherapie, einschließlich Prüfsubstanzen; Ausnahmen sind Themen zur topischen Therapie (z. topisches 5-Fluorouracil)
• Hat sich zwischen dem Zeitpunkt der letzten Zystoskopie/TURBT bis zum Beginn der Studienbehandlung einer intervenierenden intravesikalen Chemotherapie oder Immuntherapie unterzogen (eine Einzeldosis einer intravesikalen Behandlung, die als Teil der letzten Zystoskopie/TURBT während des Screeningzeitraums verabreicht wurde, wie z lokale/regionale Gepflogenheiten, ist akzeptabel)

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen, Zytokintherapie oder Strahlentherapie erhalten oder sich von UEs aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. Grad ≤ 1 oder zu Studienbeginn).

  • Patienten mit Neuropathie Grad ≤ 2 oder Alopezie Grad ≤ 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
• Vorgeschichte der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie, anderer antikörperbasierter Therapie oder Prüfsubstanz oder -gerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung; Ausnahmen sind Patienten, die mit Impfstoffen oder anderen Wirkstoffen mit Notfallzulassung der FDA zur Prävention von COVID-19 behandelt wurden

• Größere Operation oder eine Wunde, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Testbehandlung nicht vollständig verheilt ist

  • Wenn der Proband vor mehr als 4 Wochen einer größeren Operation unterzogen wurde, muss sich der Proband vor Beginn der Studientherapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben

• Bekannte zusätzliche Malignität, die in den letzten drei Jahren progredient oder aktiv behandelt werden musste. Ausnahmen sind:

  • Basalzellkarzinom der Haut
  • Plattenepithelkarzinom der Haut, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde
  • Gebärmutterhalskrebs in situ
  • Vorgeschichte von Prostatakrebs, der mit definitiver Absicht behandelt wurde (Operation oder Bestrahlung mit einem Gleason-Score ≤ 7 und prostataspezifischem Antigen (PSA) nicht nachweisbar für mindestens 1 Jahr während der Androgenentzugstherapie, der entweder mit definitiver Absicht behandelt oder in aktiver Überwachung unbehandelt wurde die im letzten Jahr vor Studieneinschreibung stabil war
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Mitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Diagnose einer Immunschwäche, einer gleichzeitigen immunsuppressiven Erkrankung oder einer systemischen Kortikosteroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der geplanten ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung von Kortikosteroiden in physiologischen Dosen als Ersatztherapie (bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist zulässig. Topische und inhalative Kortikosteroide in Standarddosen sind akzeptabel.

• Bekannte Kontraindikationen für die intravesikale Therapie:

  • Fieberhafte Erkrankung, symptomatische Harnwegsinfektion oder anhaltende Makrohämaturie
  • Traumatische Katheterisierung oder Makrohämaturie am Tag der Behandlung
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich aktiver oder hartnäckiger Harnwegsinfektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (z. B. positive HIV-1/2-Antikörper)
• Aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C [z. B. HCV-RNA (qualitativ) nachgewiesen] Infektion; Patienten mit einer früheren/abgeklärten Hepatitis-B-Virus-(HBV)-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positive Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen) oder einer Hepatitis-C-Virus-(HCV)-Infektion sind nur geeignet, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) negativ ist für HBV-DNA bzw. HCV-RNA (muss innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn bezogen werden)
• Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung Vorgeschichte einer Lungenembolie oder eines anderen thromboembolischen Ereignisses innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Vorgeschichte einer allogenen Gewebe-/festen Organtransplantation
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnten, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten, die Ergebnisse der Studie verfälschen oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten ist, daran teilzunehmen