Studio sul 2141-V11 nelle persone con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo che non ha risposto al trattamento standard

Criterio di inclusione:

• NMIBC di alto grado (HG) (HG Ta, CIS e/o T1) di istologia uroteliale che non risponde a un'adeguata terapia con BCG

  • Stadio, grado e istologia devono essere confermati dal Dipartimento di Patologia MSK
  • Possono essere inclusi soggetti con tumori a istologia mista uroteliale/non uroteliale, ma il carcinoma uroteliale deve essere l'istologia predominante; sono esclusi i soggetti con istologia predominante o esclusivamente non uroteliale
  • In quei soggetti con CIS, il CIS deve essere presente sul campione tumorale dall'ultima cistoscopia/TURBT
  • In questo contesto, una terapia adeguata con BCG è definita come almeno una delle seguenti:
• Almeno cinque delle sei dosi di un ciclo di induzione iniziale più almeno due delle tre dosi di terapia di mantenimento

• Almeno cinque delle sei dosi di un corso di induzione iniziale più almeno due delle sei dosi di un secondo corso di induzione

  ° La malattia che non risponde a un'adeguata terapia con BCG è definita come:

• CIS persistente o ricorrente da solo o con malattia Ta/T1 ricorrente (malattia papillare non invasiva/tumore che invade il tessuto connettivo subepiteliale) entro 12 mesi dal completamento di un'adeguata terapia con BCG
• Malattia HG Ta/T1 ricorrente entro 6 mesi dal completamento di un'adeguata terapia con BCG
• Malattia HG T1 alla prima valutazione dopo un corso di BCG di induzione

• Nei soggetti con tumori papillari (Ta e T1) deve essere stata eseguita una TURBT completa, caratterizzata da:

  • Raggiungimento di una resezione visivamente completa di tutti i tumori papillari (Ta e T1)
  • Il CIS residuo non suscettibile di completa resezione transuretrale è accettabile
• Ricevuta di resezione transuretrale ristadiante per qualsiasi tumore con invasione nella lamina propria (HG T1) come parte della cura standard, con presenza documentata di muscolo detrusore non coinvolto
• La cistoscopia/TURBT più recente deve essere stata eseguita entro 60 giorni dalla prima dose del trattamento di prova
• Assenza di carcinoma uroteliale che coinvolge il tratto urinario superiore (documentato da imaging radiologico o ureteroscopia)

• Hanno scelto di non sottoporsi o sono considerati non idonei alla cistectomia radicale, come stabilito dal chirurgo curante. I motivi dell'inammissibilità o del rifiuto della cistectomia radicale dovrebbero essere discussi con il soggetto come parte del processo di consenso informato. I fattori di inammissibilità per la cistectomia radicale possono includere, ma non sono limitati a:

  • Malattie cardiovascolari (ad esempio, sindrome coronarica acuta recente, aritmia, insufficienza cardiaca)
  • Malattia polmonare ostruttiva cronica che precluderebbe una procedura chirurgica sicura, come determinato dal chirurgo curante
  • Stato delle prestazioni scarso
  • - Precedente intervento chirurgico addominale e pelvico maggiore che precluderebbe una procedura chirurgica sicura, come determinato dal chirurgo curante
• Nei soggetti precedentemente trattati con pembrolizumab per NMIBC non responsivo al BCG che presentano persistenza della malattia, la persistenza della malattia deve essere stata confermata non prima di 12 settimane dopo l'inizio di pembrolizumab; i soggetti precedentemente trattati con pembrolizumab che presentano recidiva o progressione della malattia da HG Ta e/o CIS a malattia T1 prima di 12 settimane dopo l'inizio di pembrolizumab possono essere inclusi dopo discussione con il ricercatore principale
• Età ≥18 anni il giorno della firma del consenso informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 / Karnofsky performance status ≥60%, valutato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento

• Valori richiesti per i test di laboratorio di screening, eseguiti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/mm^3 indipendentemente dal supporto del fattore di crescita
  • Piastrine >75.000/mm^3 senza ricevere trasfusioni entro 4 settimane prima dello screening
  • Emoglobina >8 g/dL senza ricevere trasfusioni entro 4 settimane prima dello screening
  • Clearance della creatinina (misurata o calcolata secondo lo standard istituzionale) >40 ml/min; la velocità di filtrazione glomerulare stimata può anche essere utilizzata al posto della clearance della creatinina
  • AST/ALT ≤3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte l'ULN istituzionale (ad eccezione dei partecipanti con sindrome di Gilbert o di origine non epatica)

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio.

  °I soggetti di sesso femminile saranno considerati di potenziale non riproduttivo se una delle seguenti condizioni:

• Postmenopausa [definita come almeno 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa; nelle donne di età <45 anni un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa può essere utilizzato per confermare uno stato post-menopausa nelle donne che non usano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva. In assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente.]
• Hanno subito un'isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura/occlusione tubarica bilaterale, almeno 6 settimane prima dello screening
• Ha una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza

• I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare, se partecipano ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza, di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dal giorno dell'inizio del trattamento in studio (o 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio per la contraccezione orale ) per tutto il periodo dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia di prova. I soggetti devono essere informati che l'assunzione del/i farmaco/i in studio può comportare rischi sconosciuti per il feto (nascituro) se dovesse verificarsi una gravidanza durante lo studio.

  • I soggetti di sesso maschile saranno considerati potenzialmente non riproduttivi se presentano azoospermia (dovuta a vasectomia o a una condizione medica sottostante). I soggetti di sesso femminile saranno considerati di potenziale non riproduttivo se come sopra descritto.
  • Metodi contraccettivi accettabili:
• Singolo metodo (uno dei seguenti è accettabile): dispositivo intrauterino, vasectomia del partner maschile di una donna o asta contraccettiva impiantata nella pelle
• Metodo di combinazione (richiede l'uso di due dei seguenti): diaframma con spermicida (non può essere utilizzato insieme a cappuccio cervicale/spermicida), cappuccio cervicale con spermicida (solo donne nullipare), spugna contraccettiva (solo donne nullipare), preservativo maschile o femminile preservativo (non possono essere usati insieme) o contraccettivo ormonale [pillola contraccettiva orale (pillola estrogenica/progestinica o pillola a base di solo progestinico), cerotto cutaneo contraccettivo, anello contraccettivo vaginale o iniezione contraccettiva sottocutanea]
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma durante e dopo lo studio
• Disponibilità e capacità di fornire il consenso/assenso informato scritto per il processo
• In grado di rispettare il programma di trattamento determinato dal partecipante e dal professionista autorizzato

Criteri di esclusione:

• Anamnesi o attualmente in trattamento per carcinoma uroteliale muscolo-invasivo (T2, T3, T4) localmente avanzato non resecabile o metastatico
• Evidenza di concomitante carcinoma a cellule uroteliali extravescicali (cioè uretra, uretere o pelvi renale)
• Terapia anticancro concomitante, inclusi agenti sperimentali; le eccezioni includono soggetti in terapia topica (ad es. 5-fluorouracile topico)
• È stato sottoposto a chemioterapia o immunoterapia intravescicale intermedia dal momento dell'ultima cistoscopia/TURBT all'inizio del trattamento di prova (una singola dose di trattamento intravescicale somministrata come parte dell'ultima cistoscopia/TURBT, durante il periodo di screening, ad esempio con la chemioterapia come da pratiche locali/regionali, è accettabile)

• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole, terapia con citochine o radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento di prova o che non si è ripreso (cioè, Grado ≤1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza

  • I soggetti con neuropatia di grado ≤2 o alopecia di grado ≤2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
• Storia di trattamento con immunoterapia con inibitori del checkpoint, altra terapia a base di anticorpi o agente o dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento di prova; le eccezioni includono soggetti trattati con vaccini o altri agenti con autorizzazione all'uso di emergenza della FDA per la prevenzione del COVID-19

• Chirurgia maggiore o ferita che non è completamente guarita entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova

  • Se il soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore più di 4 settimane prima, il soggetto deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia di prova

• Ulteriore tumore maligno noto che ha avuto progressione o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi tre anni. Le eccezioni includono:

  • Carcinoma basocellulare della pelle
  • Carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa
  • Cancro cervicale in situ
  • Storia di cancro alla prostata trattato con intento definitivo (chirurgico o radioterapico con un punteggio di Gleason ≤7 e antigene prostatico specifico (PSA) non rilevabile per almeno 1 anno durante la terapia di deprivazione androgenica, che è stato trattato con intento definitivo o non trattato in sorveglianza attiva che è rimasto stabile nell'ultimo anno prima dell'iscrizione allo studio
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o agenti immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• - Diagnosi di immunodeficienza, concomitante malattia immunosoppressiva o sta ricevendo una terapia con corticosteroidi sistemici o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 4 settimane prima della prima dose pianificata del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi come terapia sostitutiva (per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) è accettabile. Sono accettabili corticosteroidi topici e per via inalatoria a dosi standard.

• Controindicazioni note alla terapia intravescicale:

  • Malattia febbrile, infezione sintomatica del tratto urinario o ematuria macroscopica persistente
  • Cateterismo traumatico o macroematuria il giorno del trattamento
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica, inclusa infezione del tratto urinario attiva o intrattabile entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova
• Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ad es. anticorpi HIV-1/2 positivi)
• Infezione attiva da epatite B (ad esempio, HBsAg reattivo) o da epatite C [ad esempio, HCV RNA (qualitativo) rilevato]; soggetti con infezione passata/risolta da virus dell'epatite B (HBV) (definita come avente un HBsAg negativo e un anticorpo positivo per l'antigene core dell'epatite B) o un'infezione da virus dell'epatite C (HCV) sono ammissibili solo se il test della reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativo per HBV DNA o HCV RNA, rispettivamente (devono essere ottenuti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Gravidanza o allattamento al seno o in attesa di concepimento entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti l'arruolamento Storia di embolia polmonare o qualsiasi altro evento tromboembolico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento
• Storia di un trapianto di tessuto/organo solido allogenico
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, interferire con la capacità del soggetto di cooperare con i requisiti dello studio, confondere i risultati dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo l'opinione dell'investigatore curante