Studie van 2141-V11 bij mensen met niet-spierinvasieve blaaskanker die niet reageerden op de standaardbehandeling

Inclusiecriteria:

• Hoogwaardige (HG) NMIBC (HG Ta, CIS en/of T1) van urotheliale histologie die niet reageert op adequate BCG-therapie

  • Stadium, graad en histologie moeten worden bevestigd door de MSK-afdeling Pathologie
  • Proefpersonen met tumoren van gemengde urotheliale/niet-urotheliale histologie kunnen worden opgenomen, maar urotheelcarcinoom moet de overheersende histologie zijn; proefpersonen met overheersende of uitsluitend niet-urotheliale histologie zijn uitgesloten
  • Bij proefpersonen met CIS moet de CIS aanwezig zijn op het tumormonster van de meest recente cystoscopie/TURBT
  • In deze context wordt adequate BCG-therapie gedefinieerd als ten minste een van de volgende:
• Ten minste vijf van de zes doses van een initiële inductiekuur plus ten minste twee van de drie doses onderhoudstherapie

• Ten minste vijf van de zes doses van een eerste inductiekuur plus ten minste twee van de zes doses van een tweede inductiekuur

  ° Ziekte die niet reageert op adequate BCG-therapie wordt gedefinieerd als:

• Persisterende of recidiverende CIS alleen of met recidiverende Ta/T1-ziekte (niet-invasieve papillaire ziekte/tumor dringt het subepitheliale bindweefsel binnen) binnen 12 maanden na voltooiing van adequate BCG-therapie
• Terugkerende HG Ta/T1-ziekte binnen 6 maanden na voltooiing van adequate BCG-therapie
• HG T1-ziekte bij de eerste evaluatie na een BCG-inductiekuur

• Bij proefpersonen met papillaire tumoren (Ta en T1) moet een volledige TURBT zijn uitgevoerd, gekenmerkt door:

  • Bereiken van een visueel volledige resectie van alle papillaire tumoren (Ta en T1)
  • Rest-CIS dat niet vatbaar is voor volledige transurethrale resectie is acceptabel
• Ontvangst van herstadiërende transurethrale resectie voor elke tumor met invasie in de lamina propria (HG T1) als onderdeel van standaardzorg, met gedocumenteerde aanwezigheid van niet-betrokken detrusorspier
• De meest recente cystoscopie/TURBT moet binnen 60 dagen na de eerste dosis van de proefbehandeling zijn uitgevoerd
• Afwezigheid van urotheelcarcinoom waarbij de bovenste urinewegen betrokken zijn (gedocumenteerd door radiologische beeldvorming of ureteroscopie)

• Hebben ervoor gekozen om geen radicale cystectomie te ondergaan of komen niet in aanmerking voor radicale cystectomie, zoals bepaald door de behandelend chirurg. Redenen voor het niet in aanmerking komen of weigeren van radicale cystectomie moeten met de proefpersoon worden besproken als onderdeel van het proces van geïnformeerde toestemming. Ongeschiktheidsfactoren voor radicale cystectomie kunnen zijn, maar zijn niet beperkt tot:

  • Hart- en vaatziekten (bijv. recent acuut coronair syndroom, aritmie, hartfalen)
  • Chronische obstructieve longziekte die een veilige chirurgische ingreep in de weg zou staan, zoals bepaald door de behandelend chirurg
  • Slechte prestatiestatus
  • Voorafgaande grote buik- en bekkenoperaties die een veilige chirurgische ingreep in de weg staan, zoals bepaald door de behandelend chirurg
• Bij proefpersonen die eerder met pembrolizumab zijn behandeld voor BCG-niet-reagerende NMIBC en die persistente ziekte blijken te hebben, mag de persistentie van de ziekte niet eerder dan 12 weken na aanvang van pembrolizumab zijn bevestigd; proefpersonen die eerder zijn behandeld met pembrolizumab bij wie is vastgesteld dat de ziekte terugkeert of progressie vertoont van HG Ta en/of CIS naar T1-ziekte vóór 12 weken na aanvang van pembrolizumab, kunnen worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker
• Leeftijd ≥18 jaar op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤2 / Karnofsky prestatiestatus ≥60%, zoals beoordeeld binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling

• Vereiste waarden voor screening laboratoriumtests, uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/mm^3 onafhankelijk van groeifactorondersteuning
  • Bloedplaatjes >75.000/mm^3 zonder transfusie binnen 4 weken voorafgaand aan screening
  • Hemoglobine >8 g/dL zonder transfusie binnen 4 weken voorafgaand aan screening
  • Creatinineklaring (gemeten of berekend volgens institutionele norm) >40 ml/min; geschatte GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinineklaring
  • ASAT/ALAT ≤3 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de institutionele ULN (behalve voor deelnemers met het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong)

• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  ° Vrouwelijke proefpersonen worden beschouwd als niet-reproductief potentieel als een van de volgende:

• Postmenopauzaal [gedefinieerd als ten minste 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak; bij vrouwen <45 jaar kan een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte in het postmenopauzale bereik worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende.]
• Een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale afbinding/occlusie van de eileiders hebben ondergaan, ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening
• Heeft een aangeboren of verworven aandoening waardoor het niet mogelijk is om zwanger te worden

• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten overeenkomen om, als ze deelnemen aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de dag waarop met de studiemedicatie wordt gestart (of 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie voor orale anticonceptie). ) gedurende de onderzoeksperiode tot 120 dagen na de laatste dosis proeftherapie. Proefpersonen moeten worden geïnformeerd dat het innemen van de onderzoeksmedicatie(s) onbekende risico's voor de foetus (ongeboren baby) met zich mee kan brengen als er tijdens de studie zwangerschap zou optreden.

  • Mannelijke proefpersonen worden beschouwd als niet-reproductief potentieel als ze azoöspermie hebben (als gevolg van vasectomie of een onderliggende medische aandoening). Vrouwelijke proefpersonen zullen worden beschouwd als niet-reproductief potentieel, indien zoals hierboven beschreven.
  • Aanvaardbare anticonceptiemethoden:
• Enkele methode (een van de volgende is acceptabel): spiraaltje, vasectomie van de mannelijke partner van een vrouwelijke proefpersoon of anticonceptiestaafje geïmplanteerd in de huid
• Combinatiemethode (vereist gebruik van twee van de volgende): pessarium met zaaddodend middel (kan niet worden gebruikt in combinatie met cervicaal kapje/zaaddodend middel), cervicaal kapje met zaaddodend middel (alleen nulliparae vrouwen), anticonceptiesponsje (alleen nulliparae vrouwen), mannencondoom of vrouwencondoom condoom (kan niet samen worden gebruikt), of hormonaal anticonceptiemiddel [orale anticonceptiepil (oestrogeen-/progestageenpil of pil met alleen progestageen), anticonceptiepleister op de huid, vaginale anticonceptiering of subcutane anticonceptie-injectie]
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om tijdens en na het onderzoek geen sperma te doneren
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• In staat om te voldoen aan het behandelschema zoals bepaald door de deelnemer en de gediplomeerde behandelaar

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van of wordt momenteel behandeld voor spierinvasief (T2, T3, T4) lokaal gevorderd niet-reseceerbaar of gemetastaseerd urotheelcarcinoom
• Bewijs van gelijktijdig extravesicaal (d.w.z. urethra, ureter of nierbekken) urotheelcelcarcinoom
• Gelijktijdige antikankertherapie, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen; uitzonderingen zijn proefpersonen die topische therapie ondergaan (bijv. actueel 5-fluorouracil)
• Heeft tussenliggende intravesicale chemotherapie of immunotherapie ondergaan vanaf het moment van de meest recente cystoscopie/TURBT tot het begin van de proefbehandeling (een enkele dosis intravesicale behandeling gegeven als onderdeel van de meest recente cystoscopie/TURBT, tijdens de screeningperiode, zoals chemotherapie volgens lokale/regionale praktijken, is aanvaardbaar)

• Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen, cytokinetherapie of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of die niet is hersteld (d.w.z. graad ≤1 of bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Proefpersonen met graad ≤2 neuropathie of graad ≤2 alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
• Voorgeschiedenis van behandeling met immunotherapie met checkpointremmers, andere op antilichamen gebaseerde therapie, of onderzoeksmiddel of apparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de proefbehandeling; uitzonderingen zijn onder meer personen die zijn behandeld met vaccins of andere middelen met FDA Emergency Use Authorization voor de preventie van COVID-19

• Grote operatie of een wond die niet volledig is genezen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling

  • Als de proefpersoon langer dan 4 weken eerder een grote operatie heeft ondergaan, moet de proefpersoon voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de proefbehandeling wordt begonnen

• Bekende bijkomende maligniteit die progressie heeft vertoond of actieve behandeling vereiste in de afgelopen drie jaar. Uitzonderingen zijn onder meer:

  • Basaalcelcarcinoom van de huid
  • Plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan
  • In situ baarmoederhalskanker
  • Voorgeschiedenis van prostaatkanker die definitief is behandeld (chirurgisch of bestraald met een Gleason-score ≤7 en prostaatspecifiek antigeen (PSA) die gedurende ten minste 1 jaar niet detecteerbaar was tijdens de androgeendeprivatietherapie, die ofwel met de definitieve bedoeling was behandeld, ofwel onbehandeld onder actief toezicht die het afgelopen jaar voorafgaand aan de studie-inschrijving stabiel was
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Diagnose van immunodeficiëntie, gelijktijdige immuunonderdrukkende ziekte, of krijgt systemische corticosteroïdtherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande eerste dosis van de proefbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden als vervangingstherapie (voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) is aanvaardbaar. Topische en inhalatiecorticosteroïden in standaarddoses zijn acceptabel.

• Bekende contra-indicaties voor intravesicale therapie:

  • Koortsziekte, symptomatische urineweginfectie of aanhoudende grove hematurie
  • Traumatische katheterisatie of grove hematurie op de dag van de behandeling
• Actieve infectie die systemische therapie vereist, inclusief actieve of hardnekkige urineweginfectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (bijv. positieve hiv-1/2-antilichamen)
• Actieve infectie met hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C [bijv. HCV-RNA (kwalitatief) gedetecteerd]; proefpersonen met een vroegere/opgeloste infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (gedefinieerd als een negatieve HBsAg en een positieve antistof tegen het hepatitis B-kernantigeen) of een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR)-test negatief is voor respectievelijk HBV DNA of HCV RNA (moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling worden verkregen)
• Zwanger of borstvoeding gevend, of verwacht zwanger te worden binnen de geplande duur van de proef, vanaf het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis proefbehandeling
• Geschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving Geschiedenis van longembolie of een andere trombo-embolische gebeurtenis binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Geschiedenis van het ondergaan van een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de deelname van de proefpersoon tijdens de volledige duur van het onderzoek kan belemmeren, het vermogen van de proefpersoon om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek kan verstoren, de resultaten van het onderzoek kan verwarren, of het niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar de mening van de behandelend onderzoeker