Исследование 2141-V11 у людей с неинвазивным раком мочевого пузыря, не поддающимся стандартному лечению

Критерии включения:

• НМИРМЖ высокой степени (HG) (HG Ta, CIS и/или T1) уротелиальной гистологии, не отвечающей на адекватную терапию БЦЖ

  • Стадия, степень и гистология должны быть подтверждены отделением патологии MSK.
  • Субъекты со смешанной уротелиальной/неуротелиальной гистологией могут быть включены, но уротелиальная карцинома должна быть преобладающей гистологией; исключаются субъекты с преобладающей или исключительно неуротелиальной гистологией
  • У субъектов с КИС, КИС должен присутствовать в образце опухоли из самой последней цистоскопии/ТУР.
  • В этом контексте адекватная терапия БЦЖ определяется как минимум одним из следующего:
• Не менее пяти из шести доз начального индукционного курса плюс не менее двух из трех доз поддерживающей терапии

• Не менее пяти из шести доз начального вводного курса плюс не менее двух из шести доз второго вводного курса

  ° Заболевание, не отвечающее на адекватную терапию БЦЖ, определяется как:

• Персистирующая или рецидивирующая CIS отдельно или с рецидивом заболевания Ta/T1 (неинвазивная папиллярная болезнь/опухоль, прорастающая в субэпителиальную соединительную ткань) в течение 12 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ
• Рецидив заболевания HG Ta/T1 в течение 6 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ
• Заболевание HG T1 при первой оценке после индукционного курса БЦЖ

• У пациентов с папиллярными опухолями (Ta и T1) должна быть выполнена полная ТУР, характеризующаяся:

  • Достижение визуально полной резекции всех папиллярных опухолей (Та и Т1)
  • Остаточная CIS, не поддающаяся полной трансуретральной резекции, приемлема
• Получение повторной трансуретральной резекции любой опухоли с инвазией в собственную пластинку (HG T1) в рамках стандартного лечения с документально подтвержденным наличием невовлеченной мышцы детрузора.
• Последняя цистоскопия/ТУР должна быть выполнена в течение 60 дней после первой дозы пробного лечения.
• Отсутствие уротелиальной карциномы, поражающей верхние мочевые пути (подтверждается радиологической визуализацией или уретероскопией)

• Решили не подвергаться радикальной цистэктомии или считаются непригодными для радикальной цистэктомии по решению лечащего хирурга. Причины неприемлемости или отказа от радикальной цистэктомии следует обсудить с субъектом в рамках процесса получения информированного согласия. Факторы неприемлемости для радикальной цистэктомии могут включать, но не ограничиваются:

  • Сердечно-сосудистые заболевания (например, недавно перенесенный острый коронарный синдром, аритмия, сердечная недостаточность)
  • Хроническая обструктивная болезнь легких, препятствующая безопасному хирургическому вмешательству по решению лечащего хирурга.
  • Плохое состояние производительности
  • Предшествовавшая обширная операция на органах брюшной полости и таза, которая по решению лечащего хирурга может помешать безопасному хирургическому вмешательству.
• У субъектов, ранее получавших пембролизумаб по поводу резистентного к БЦЖ НМИРМЖ, у которых была обнаружена персистенция заболевания, персистенция заболевания должна быть подтверждена не ранее, чем через 12 недель после начала лечения пембролизумабом; субъекты, ранее получавшие пембролизумаб, у которых обнаружен рецидив или прогрессирование заболевания от HG Ta и/или CIS до T1 до 12 недель после начала лечения пембролизумабом, могут быть включены после обсуждения с главным исследователем.
• Возраст ≥18 лет на день подписания информированного согласия
• Общий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2 / статус по Карновскому ≥60%, по оценке в течение 28 дней до начала лечения

• Необходимые значения для скрининговых лабораторных исследований, выполненных в течение 28 дней до начала лечения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1000/мм^3 независимо от поддержки фактора роста
  • Тромбоциты >75 000/мм^3 без переливания в течение 4 недель до скрининга
  • Гемоглобин >8 г/дл без трансфузий в течение 4 недель до скрининга
  • Клиренс креатинина (измеренный или рассчитанный в соответствии с установленным стандартом) > 40 мл/мин; Расчетная СКФ также может быть использована вместо клиренса креатинина.
  • АСТ/АЛТ ≤3 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше ВГН учреждения (за исключением участников с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения)

• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.

  °Субъекты женского пола будут считаться нерепродуктивными при наличии любого из следующих условий:

• Постменопауза [определяется как минимум 12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины; у женщин моложе 45 лет высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. При отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно.]
• Перенесли гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю перевязку/окклюзию маточных труб не менее чем за 6 недель до скрининга.
• Имеет врожденное или приобретенное заболевание, препятствующее деторождению

• Субъекты мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться, если они участвуют в сексуальной активности, которая может привести к беременности, на использование адекватного метода контрацепции со дня начала приема исследуемого препарата (или за 14 дней до начала приема исследуемого препарата для оральной контрацепции). ) в течение всего периода исследования до 120 дней после последней дозы пробной терапии. Субъекты должны быть проинформированы о том, что прием исследуемых препаратов может представлять неизвестный риск для плода (нерожденного ребенка), если беременность наступит во время исследования.

  • Субъекты мужского пола будут считаться нерепродуктивными, если у них есть азооспермия (будь то из-за вазэктомии или основного заболевания). Субъекты женского пола будут считаться нерепродуктивными, если так, как описано выше.
  • Допустимые методы контрацепции:
• Одиночный метод (допускается один из следующих): внутриматочная спираль, вазэктомия партнера-мужчины женщины или контрацептивный стержень, имплантированный в кожу
• Комбинированный метод (требуется использование двух из следующих): диафрагма со спермицидом (не может использоваться вместе с цервикальным колпачком/спермицидом), цервикальный колпачок со спермицидом (только для нерожавших женщин), контрацептивная губка (только для нерожавших женщин), мужской презерватив или женский презерватив (нельзя использовать вместе) или гормональные контрацептивы [оральные противозачаточные таблетки (эстроген/прогестиновые таблетки или таблетки, содержащие только прогестин), противозачаточный кожный пластырь, вагинальное противозачаточное кольцо или подкожная инъекция контрацептива]
• Субъекты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму во время и после исследования.
• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Способен соблюдать график лечения, определенный участником и лицензированным практикующим врачом.

Критерий исключения:

• В анамнезе или в настоящее время проводится лечение мышечно-инвазивной (T2, T3, T4) местно-распространенной нерезектабельной или метастатической уротелиальной карциномы
• Признаки сопутствующей экстравезикальной (т. е. уретры, мочеточника или почечной лоханки) уротелиально-клеточной карциномы
• Сопутствующая противораковая терапия, включая исследуемые агенты; исключения включают субъектов, получающих местную терапию (например, местный 5-фторурацил)
• Проходил какую-либо промежуточную внутрипузырную химиотерапию или иммунотерапию с момента последней цистоскопии/ТУР до начала пробного лечения (однократная доза внутрипузырного лечения в рамках самой последней цистоскопии/ТУР в период скрининга, например, химиотерапия в соответствии с местная/региональная практика, приемлема)

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию, цитокиновую терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы пробного лечения или не выздоровел (т.е. степень ≤1 или на исходном уровне) от НЯ, вызванных ранее введенным агентом

  • Субъекты с невропатией степени ≤2 или алопецией степени ≤2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
• История лечения иммунотерапией ингибитором контрольной точки, другой терапией на основе антител или исследуемым агентом или устройством в течение 4 недель после первой дозы пробного лечения; исключения включают субъектов, получающих вакцины или другие агенты с разрешением FDA на экстренное использование для профилактики COVID-19.

• Обширное хирургическое вмешательство или рана, которая не полностью зажила в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения.

  • Если субъект перенес серьезную операцию более чем за 4 недели до этого, субъект должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала пробной терапии.

• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало активного лечения в течение последних трех лет. Исключения включают:

  • Базальноклеточный рак кожи
  • Плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающей терапии
  • Рак шейки матки in situ
  • Рак предстательной железы в анамнезе, леченный с окончательным намерением (хирургическое или лучевое лечение с оценкой по шкале Глисона ≤7 и неопределяемым простат-специфическим антигеном (ПСА) в течение как минимум 1 года при отсутствии андрогенной депривационной терапии, который либо лечился с окончательным намерением, либо не лечился в активном наблюдении. который был стабильным в течение последнего года перед зачислением в исследование
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Диагноз иммунодефицита, сопутствующего иммуносупрессивного заболевания или получение системной кортикостероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 4 недель до запланированной первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов в качестве заместительной терапии (при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и др.) допустимо. Допустимы местные и ингаляционные кортикостероиды в стандартных дозах.

• Известные противопоказания к внутрипузырной терапии:

  • Лихорадочное заболевание, симптоматическая инфекция мочевыводящих путей или персистирующая макрогематурия
  • Травматическая катетеризация или макрогематурия в день лечения
• Активная инфекция, требующая системной терапии, включая активную или трудноизлечимую инфекцию мочевыводящих путей в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита
• Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (например, положительные антитела к ВИЧ-1/2)
• Активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C [например, обнаружена РНК HCV (качественно)] инфекция; субъекты с прошлой/разрешившейся инфекцией вируса гепатита В (HBV) (определяемой как наличие отрицательного HBsAg и положительного антитела к коровому антигену гепатита B) или инфекцией вируса гепатита C (HCV) подходят только в том случае, если тест полимеразной цепной реакции (ПЦР) дает отрицательный результат ДНК ВГВ или РНК ВГС соответственно (необходимо получить в течение 28 дней до начала лечения)
• Беременные или кормящие грудью или ожидающие зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до зачисления. История легочной эмболии или любого другого тромбоэмболического события в течение 6 месяцев до зачисления.
• История перенесенной аллогенной трансплантации тканей/солидных органов
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или отклонениях лабораторных показателей, которые могут помешать участию субъекта на протяжении всего испытания, помешать способности субъекта сотрудничать с требованиями исследования, исказить результаты исследования или участие, по мнению лечащего исследователя, не в интересах субъекта