Estudio de 2141-V11 en personas con cáncer de vejiga sin invasión muscular que no respondieron al tratamiento estándar

Criterios de inclusión:

• NMIBC de alto grado (HG) (HG Ta, CIS o T1) de histología urotelial que no responde a la terapia adecuada con BCG

  • El Departamento de Patología de MSK debe confirmar el estadio, el grado y la histología.
  • Se pueden incluir sujetos con tumores de histología mixta urotelial/no urotelial, pero el carcinoma urotelial debe ser la histología predominante; Se excluyen los sujetos con histología predominante o exclusivamente no urotelial.
  • En aquellos sujetos con CIS, el CIS debe estar presente en la muestra del tumor de la cistoscopia/TURBT más reciente
  • En este contexto, la terapia adecuada con BCG se define como al menos uno de los siguientes:
• Al menos cinco de las seis dosis de un ciclo de inducción inicial más al menos dos de las tres dosis de la terapia de mantenimiento

• Al menos cinco de las seis dosis de un ciclo de inducción inicial más al menos dos de las seis dosis de un segundo ciclo de inducción

  ° La enfermedad que no responde al tratamiento adecuado con BCG se define como:

• CIS persistente o recurrente solo o con enfermedad Ta/T1 recurrente (enfermedad papilar no invasiva/tumor que invade el tejido conjuntivo subepitelial) dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia adecuada con BCG
• Enfermedad HG Ta/T1 recurrente dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adecuada con BCG
• Enfermedad HG T1 en la primera evaluación después de un ciclo de inducción con BCG

• En sujetos con tumores papilares (Ta y T1), se debe haber realizado una TURBT completa, caracterizada por:

  • Consecución de una resección visualmente completa de todos los tumores papilares (Ta y T1)
  • El CIS residual no susceptible de resección transuretral completa es aceptable
• Recepción de resección transuretral de reestadificación para cualquier tumor con invasión de la lámina propia (HG T1) como parte de la atención estándar, con presencia documentada de músculo detrusor no afectado
• La cistoscopia/TURBT más reciente debe haberse realizado dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Ausencia de carcinoma urotelial que involucre el tracto urinario superior (documentado por imágenes radiológicas o ureteroscopia)

• Han optado por no someterse a una cistectomía radical o se les considera no elegibles, según lo determine el cirujano tratante. Las razones de la no elegibilidad o el rechazo de la cistectomía radical deben discutirse con el sujeto como parte del proceso de consentimiento informado. Los factores de inelegibilidad para la cistectomía radical pueden incluir, entre otros:

  • Enfermedad cardiovascular (p. ej., síndrome coronario agudo reciente, arritmia, insuficiencia cardíaca)
  • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica que impediría un procedimiento quirúrgico seguro, según lo determine el cirujano tratante
  • Estado de rendimiento deficiente
  • Cirugía abdominal y pélvica mayor anterior que impediría un procedimiento quirúrgico seguro, según lo determine el cirujano tratante
• En sujetos previamente tratados con pembrolizumab por CVNMI que no responde a BCG que presentan persistencia de la enfermedad, la persistencia de la enfermedad debe haberse confirmado no antes de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con pembrolizumab; los sujetos previamente tratados con pembrolizumab que presenten recurrencia de la enfermedad o progresión de HG Ta y/o CIS a enfermedad T1 antes de las 12 semanas posteriores al inicio de pembrolizumab pueden incluirse después de discutirlo con el investigador principal
• Edad ≥18 años el día de la firma del consentimiento informado
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2/estado funcional de Karnofsky ≥60 %, evaluado dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento

• Valores requeridos para las pruebas de laboratorio de detección, realizadas dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1000/mm^3 independiente del apoyo del factor de crecimiento
  • Plaquetas >75 000/mm^3 sin recibir transfusión dentro de las 4 semanas previas a la selección
  • Hemoglobina >8 g/dL sin recibir transfusión dentro de las 4 semanas previas a la selección
  • Depuración de creatinina (medida o calculada según el estándar institucional) >40 ml/min; La tasa de filtración glomerular estimada también se puede utilizar en lugar del aclaramiento de creatinina.
  • AST/ALT ≤3 veces el límite superior normal institucional (LSN)
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el LSN institucional (excepto participantes con Síndrome de Gilbert o de origen no hepático)

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento del estudio.

  °Los sujetos femeninos serán considerados de potencial no reproductivo si cualquiera de los siguientes:

• Posmenopáusica [definida como al menos 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa; en mujeres <45 años de edad, se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. En ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente.]
• Haber tenido una histerectomía y/u ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral, al menos 6 semanas antes de la selección.
• Tiene una condición congénita o adquirida que le impide tener hijos

• Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar, si participan en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, el uso de un método anticonceptivo adecuado desde el día del inicio de la medicación del estudio (o 14 días antes del inicio de la medicación del estudio para la anticoncepción oral). ) a lo largo del período de estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia de prueba. Se debe informar a los sujetos que tomar los medicamentos del estudio puede implicar riesgos desconocidos para el feto (bebé por nacer) si se produjera un embarazo durante el estudio.

  • Se considerará que los sujetos masculinos no tienen potencial reproductivo si tienen azoospermia (ya sea debido a una vasectomía o a una afección médica subyacente). Los sujetos femeninos serán considerados de potencial no reproductivo si como se describe anteriormente.
  • Métodos anticonceptivos aceptables:
• Método único (uno de los siguientes es aceptable): dispositivo intrauterino, vasectomía de la pareja masculina de un sujeto femenino o varilla anticonceptiva implantada en la piel
• Método combinado (requiere el uso de dos de los siguientes): diafragma con espermicida (no se puede usar junto con capuchón cervical/espermicida), capuchón cervical con espermicida (solo mujeres nulíparas), esponja anticonceptiva (solo mujeres nulíparas), condón masculino o femenino condón (no se pueden usar juntos) o anticonceptivo hormonal [píldora anticonceptiva oral (píldora de estrógeno/progestágeno o píldora de progestágeno solo), parche cutáneo anticonceptivo, anillo anticonceptivo vaginal o inyección anticonceptiva subcutánea]
• Los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio.
• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Capaz de cumplir con el programa de tratamiento según lo determinado por el participante y el médico con licencia

Criterio de exclusión:

• Antecedentes o tratamiento actual por carcinoma urotelial no resecable o metastásico con invasión muscular (T2, T3, T4) localmente avanzado
• Evidencia de carcinoma de células uroteliales extravesical (es decir, uretra, uréter o pelvis renal) concurrente
• Terapia contra el cáncer concurrente, incluidos los agentes en investigación; las excepciones incluyen sujetos en terapia tópica (p. 5-fluorouracilo tópico)
• Se ha sometido a cualquier quimioterapia o inmunoterapia intravesical intermedia desde el momento de la cistoscopia/TURBT más reciente hasta el inicio del tratamiento de prueba (una dosis única de tratamiento intravesical administrada como parte de la cistoscopia/TURBT más reciente, durante el período de selección, como con quimioterapia según prácticas locales/regionales, es aceptable)

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida, terapia de citoquinas o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba o que no se ha recuperado (es decir, Grado ≤1 o al inicio) de EA debido a un agente administrado previamente

  • Los sujetos con neuropatía de grado ≤2 o alopecia de grado ≤2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
• Antecedentes de tratamiento con inmunoterapia con inhibidores de puntos de control, otra terapia basada en anticuerpos o agente o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba; las excepciones incluyen sujetos tratados con vacunas u otros agentes con autorización de uso de emergencia de la FDA para la prevención de COVID-19

• Cirugía mayor o una herida que no ha cicatrizado por completo en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba

  • Si el sujeto se ha sometido a una cirugía mayor hace más de 4 semanas, el sujeto debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia de prueba.

• Neoplasia maligna adicional conocida que ha tenido progresión o ha requerido tratamiento activo en los últimos tres años. Las excepciones incluyen:

  • Carcinoma de células basales de la piel
  • Carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa
  • Cáncer cervicouterino in situ
  • Antecedentes de cáncer de próstata tratado con intención definitiva (quirúrgico o radiación con una puntuación de Gleason ≤7 y antígeno prostático específico (PSA) indetectable durante al menos 1 año sin terapia de privación de andrógenos, que fue tratado con intención definitiva o no tratado en vigilancia activa que se ha mantenido estable durante el último año antes de la inscripción en el estudio
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o agentes inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia, enfermedad inmunosupresora concurrente, o está recibiendo terapia con corticosteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis planificada del tratamiento de prueba. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides como terapia de reemplazo (para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) es aceptable. Los corticosteroides tópicos e inhalados en dosis estándar son aceptables.

• Contraindicaciones conocidas de la terapia intravesical:

  • Enfermedad febril, infección urinaria sintomática o hematuria macroscópica persistente
  • Cateterismo traumático o hematuria macroscópica el día del tratamiento
• Infección activa que requiere terapia sistémica, incluida infección del tracto urinario activa o intratable dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (p. ej., anticuerpos VIH-1/2 positivos)
• Infección activa por hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C [p. ej., ARN del VHC (cualitativo) detectado]; los sujetos con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada/resuelta (definida como tener un HBsAg negativo y un anticuerpo positivo contra el antígeno central de la hepatitis B) o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ADN del VHB o el ARN del VHC, respectivamente (debe obtenerse dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Embarazada o amamantando, o esperando concebir dentro de la duración proyectada del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción Antecedentes de embolia pulmonar o cualquier otro evento tromboembólico en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes de someterse a un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, interferir con la capacidad del sujeto para cooperar con los requisitos del ensayo, confundir los resultados del ensayo o no es lo mejor para el sujeto participar, en opinión del investigador tratante