Studie 2141-V11 u lidí s nesvalovou invazivní rakovinou močového měchýře, která nereagovala na standardní léčbu

Kritéria pro zařazení:

• Vysoce kvalitní (HG) NMIBC (HG Ta, CIS a/nebo T1) uroteliální histologie, která nereaguje na adekvátní BCG terapii

  • Stádium, stupeň a histologii musí potvrdit Oddělení patologie MSK
  • Mohou být zahrnuti jedinci s nádory smíšené uroteliální/neuroteliální histologie, ale převládající histologií musí být uroteliální karcinom; subjekty s převažující nebo výhradně neuroteliální histologií jsou vyloučeny
  • U subjektů s CIS musí být CIS přítomen ve vzorku nádoru z poslední cystoskopie/TURBT
  • V této souvislosti je adekvátní BCG terapie definována jako alespoň jedna z následujících:
• Alespoň pět ze šesti dávek úvodní indukční kúry plus alespoň dvě ze tří dávek udržovací terapie

• Alespoň pět ze šesti dávek úvodního indukčního cyklu plus alespoň dvě ze šesti dávek druhého indukčního cyklu

  ° Onemocnění nereagující na adekvátní BCG terapii je definováno jako:

• Přetrvávající nebo recidivující CIS samostatně nebo s rekurentním onemocněním Ta/T1 (neinvazivní papilární onemocnění/nádor napadá subepiteliální pojivovou tkáň) do 12 měsíců po dokončení adekvátní BCG terapie
• Recidivující onemocnění HG Ta/T1 do 6 měsíců po dokončení adekvátní BCG terapie
• Onemocnění HG T1 při prvním hodnocení po indukčním kurzu BCG

• U subjektů s papilárními nádory (Ta a T1) musí být provedena kompletní TURBT, která se vyznačuje:

  • Dosažení vizuálně kompletní resekce všech papilárních nádorů (Ta a T1)
  • Zbytkový CIS, který nelze provést kompletní transuretrální resekcí, je přijatelný
• Příjem restagingové transuretrální resekce pro jakýkoli nádor s invazí do lamina propria (HG T1) jako součást standardní péče, s prokázanou přítomností nepostiženého detruzoru
• Poslední cystoskopie/TURBT musí být provedena do 60 dnů od první dávky zkušební léčby
• Absence uroteliálního karcinomu postihujícího horní močové cesty (doloženo radiologickým zobrazením nebo ureteroskopií)

• Rozhodli se nepodstoupit radikální cystektomii nebo jsou považováni za nezpůsobilé k radikální cystektomii, jak určí ošetřující chirurg. Důvody nezpůsobilosti nebo odmítnutí radikální cystektomie by měly být prodiskutovány se subjektem v rámci procesu informovaného souhlasu. Faktory nezpůsobilosti pro radikální cystektomii mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na:

  • Kardiovaskulární onemocnění (např. nedávný akutní koronární syndrom, arytmie, srdeční selhání)
  • Chronická obstrukční plicní nemoc, která by bránila bezpečnému chirurgickému zákroku, jak stanoví ošetřující chirurg
  • Špatný stav výkonu
  • Předchozí velká břišní a pánevní operace, která by vylučovala bezpečný chirurgický zákrok, jak stanoví ošetřující chirurg
• U subjektů dříve léčených pembrolizumabem pro NMIBC nereagující na BCG, u kterých bylo zjištěno přetrvávání onemocnění, musí být přetrvávání onemocnění potvrzeno nejdříve 12 týdnů po zahájení léčby pembrolizumabem; subjekty dříve léčené pembrolizumabem, u kterých byla zjištěna recidiva onemocnění nebo progrese onemocnění z HG Ta a/nebo CIS do onemocnění T1 před 12 týdny po zahájení léčby pembrolizumabem, mohou být zařazeni po diskusi s hlavním zkoušejícím
• Věk ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 / Karnofského výkonnostní stav ≥60 %, jak bylo hodnoceno během 28 dnů před zahájením léčby

• Požadované hodnoty pro screeningové laboratorní testy provedené do 28 dnů před zahájením léčby:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/mm^3 nezávisle na podpoře růstovým faktorem
  • Krevní destičky >75 000/mm^3 bez transfuze během 4 týdnů před screeningem
  • Hemoglobin > 8 g/dl bez transfuze během 4 týdnů před screeningem
  • Clearance kreatininu (měřená nebo vypočtená podle institucionálního standardu) >40 ml/min; odhadovaná GFR může být také použita místo clearance kreatininu
  • AST/ALT ≤ 3násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ústavní ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu)

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním první dávky studijní léčby.

  °Samice budou považovány za osoby s nereprodukčním potenciálem, pokud některá z následujících podmínek:

• Postmenopauzální [definováno jako minimálně 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny; u žen mladších 45 let může být vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12měsíční amenorey je jedno měření FSH nedostatečné.]
• Podstoupili hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci/okluzi alespoň 6 týdnů před screeningem
• Má vrozený nebo získaný stav, který brání otěhotnění

• Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit, pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, s používáním adekvátní metody antikoncepce ode dne zahájení studie (nebo 14 dní před zahájením studie pro perorální antikoncepci ) po celou dobu studie až do 120 dnů po poslední dávce zkušební terapie. Subjekty by měly být informovány, že užívání studijního léku (léků) může zahrnovat neznámá rizika pro plod (nenarozené dítě), pokud by během studie došlo k těhotenství.

  • Mužští jedinci budou považováni za nereproduktivní, pokud mají azoospermii (ať už kvůli vasektomii nebo základnímu zdravotnímu stavu). Ženské subjekty budou považovány za subjekty s nereprodukčním potenciálem, pokud je to popsáno výše.
  • Přijatelné metody antikoncepce:
• Jediná metoda (přijatelná je jedna z následujících): nitroděložní tělísko, vasektomie mužského partnera ženského subjektu nebo antikoncepční tyčinka implantovaná do kůže
• Kombinovaná metoda (vyžaduje použití dvou z následujících): bránice se spermicidem (nelze použít ve spojení s cervikální čepičkou/spermicidem), cervikální čepička se spermicidem (pouze nulipary), antikoncepční houba (pouze nullipary), mužský nebo ženský kondom kondom (nelze použít společně) nebo hormonální antikoncepce [perorální antikoncepční pilulka (estrogenová/progestinová pilulka nebo pilulka obsahující pouze progestin), antikoncepční kožní náplast, vaginální antikoncepční kroužek nebo subkutánní antikoncepční injekce]
• Muži musí souhlasit, že nebudou darovat sperma během studie a po ní
• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Schopnost dodržovat léčebný plán stanovený účastníkem a licencovaným lékařem

Kritéria vyloučení:

• Lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastatický uroteliální karcinom v anamnéze nebo v současné době léčen pro svalově invazivní (T2, T3, T4)
• Důkaz souběžného extravezikálního (tj. močové trubice, močovodu nebo ledvinové pánvičky) karcinomu z uroteliálních buněk
• Souběžná protirakovinná terapie, včetně zkoumaných látek; mezi výjimky patří subjekty na lokální terapii (např. topický 5-fluorouracil)
• Podstoupil jakoukoli intervenující intravezikální chemoterapii nebo imunoterapii od poslední cystoskopie/TURBT do zahájení zkušební léčby (jedna dávka intravezikální léčby podaná jako součást poslední cystoskopie/TURBT během období screeningu, jako je chemoterapie podle místní/regionální postupy, jsou přijatelné)

• podstoupil předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami, cytokinovou terapii nebo radiační terapii během 2 týdnů před první dávkou zkušební léčby nebo se neuzdravil (tj. stupeň ≤1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků v důsledku dříve podané látky

  • Subjekty s neuropatií stupně ≤2 nebo alopecií stupně ≤2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat
• Anamnéza léčby imunoterapií inhibitorem kontrolního bodu, jinou terapií založenou na protilátkách nebo zkoušeným činidlem nebo zařízením do 4 týdnů od první dávky zkušební léčby; výjimky zahrnují subjekty léčené vakcínami nebo jinými látkami s povolením FDA pro nouzové použití pro prevenci COVID-19

• Velký chirurgický zákrok nebo rána, která se plně nezhojila během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby

  • Pokud subjekt podstoupil větší chirurgický zákrok před více než 4 týdny, musí se subjekt před zahájením zkušební léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence

• Známá další malignita, která měla progresi nebo vyžadovala aktivní léčbu v posledních třech letech. Mezi výjimky patří:

  • Bazaliom kůže
  • Spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií
  • In situ rakovina děložního čípku
  • Karcinom prostaty léčený s definitivním záměrem (chirurgický nebo radiační s Gleasonovým skóre ≤7 a prostatický specifický antigen (PSA) nedetekovatelný po dobu alespoň 1 roku bez androgenní deprivační terapie, který byl buď léčen s definitivním záměrem, nebo neléčen v rámci aktivního sledování který byl poslední rok před zápisem do studia stabilní
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Diagnóza imunodeficience, souběžné imunosupresivní onemocnění nebo léčba systémovými kortikosteroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 4 týdnů před plánovanou první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů jako substituční terapie (při nedostatečnosti nadledvin, hypofýzy atd.) je přijatelné. Topické a inhalační kortikosteroidy ve standardních dávkách jsou přijatelné.

• Známé kontraindikace intravezikální terapie:

  • Horečnaté onemocnění, symptomatická infekce močových cest nebo přetrvávající makroskopická hematurie
  • Traumatická katetrizace nebo velká hematurie v den léčby
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, včetně aktivní nebo neléčitelné infekce močových cest během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby
• Závažná infekce během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida
• Historie infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (např. pozitivní HIV-1/2 protilátky)
• Aktivní hepatitida B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C [např. detekovaná HCV RNA (kvalitativní)] infekce; jedinci s prodělanou/vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) (definovanou jako s negativním HBsAg a pozitivní protilátkou na jádrový antigen hepatitidy B) nebo infekcí virem hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že testování polymerázové řetězové reakce (PCR) je negativní pro HBV DNA nebo HCV RNA (musí být získáno do 28 dnů před zahájením léčby)
• Těhotné nebo kojící nebo očekávané početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před zařazením Anamnéza plicní embolie nebo jakékoli jiné tromboembolické příhody během 6 měsíců před zařazením
• Anamnéza podstoupení alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly narušovat účast subjektu po celou dobu trvání studie, narušovat schopnost subjektu spolupracovat s požadavky studie, zkreslovat výsledky studie nebo podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není účast v nejlepším zájmu subjektu