Undersøgelse af 2141-V11 i mennesker med ikke-muskelinvasiv blærekræft, der ikke reagerede på standardbehandling

Inklusionskriterier:

• Højgradig (HG) NMIBC (HG Ta, CIS og/eller T1) af urothelial histologi, der ikke reagerer på tilstrækkelig BCG-behandling

  • Stadium, karakter og histologi skal bekræftes af MSK Department of Pathology
  • Individer med tumorer med blandet urothelial/non-urothelial histologi kan inkluderes, men urothelial carcinom skal være den dominerende histologi; forsøgspersoner med overvejende eller udelukkende ikke-urothelial histologi er udelukket
  • Hos de personer med CIS skal CIS være til stede på tumorprøven fra den seneste cystoskopi/TURBT
  • I denne sammenhæng defineres adækvat BCG-behandling som mindst én af følgende:
• Mindst fem ud af seks doser af et indledende induktionskursus plus mindst to ud af tre doser vedligeholdelsesbehandling

• Mindst fem ud af seks doser af et indledende induktionskursus plus mindst to ud af seks doser af et andet induktionskursus

  ° Sygdom, der ikke reagerer på tilstrækkelig BCG-behandling, er defineret som:

• Vedvarende eller tilbagevendende CIS alene eller med tilbagevendende Ta/T1-sygdom (ikke-invasiv papillær sygdom/tumor invaderer det subepiteliale bindevæv) inden for 12 måneder efter afslutning af tilstrækkelig BCG-behandling
• Tilbagevendende HG Ta/T1-sygdom inden for 6 måneder efter afslutning af tilstrækkelig BCG-behandling
• HG T1-sygdom ved første evaluering efter et induktions-BCG-forløb

• Hos forsøgspersoner med papillære tumorer (Ta og T1) skal der være udført en komplet TURBT, karakteriseret ved:

  • Opnåelse af en visuel fuldstændig resektion af alle papillære tumorer (Ta og T1)
  • Resterende CIS, der ikke er egnet til at fuldføre transurethral resektion, er acceptabel
• Modtagelse af genoprettende transurethral resektion for enhver tumor med invasion i lamina propria (HG T1) som en del af standardbehandling, med dokumenteret tilstedeværelse af uinvolveret detrusormuskel
• Seneste cystoskopi/TURBT skal være udført inden for 60 dage efter den første dosis af forsøgsbehandlingen
• Fravær af urothelialt karcinom, der involverer de øvre urinveje (dokumenteret ved radiologisk billeddannelse eller ureteroskopi)

• Har valgt ikke at gennemgå eller anses for ikke at være berettiget til radikal cystektomi, som bestemt af den behandlende kirurg. Årsager til udelukkelse eller afvisning af radikal cystektomi bør diskuteres med forsøgspersonen som en del af processen med informeret samtykke. Uegnethedsfaktorer til radikal cystektomi kan omfatte, men er ikke begrænset til:

  • Hjerte-kar-sygdomme (fx nyligt akut koronarsyndrom, arytmi, hjertesvigt)
  • Kronisk obstruktiv lungesygdom, der ville udelukke en sikker kirurgisk procedure, som bestemt af den behandlende kirurg
  • Dårlig præstationsstatus
  • Forudgående større abdominal- og bækkenkirurgi, som ville udelukke en sikker kirurgisk procedure, som bestemt af den behandlende kirurg
• Hos forsøgspersoner, der tidligere er blevet behandlet med pembrolizumab for BCG-ikke-reagerende NMIBC, og som har vist sig at have vedvarende sygdom, skal sygdomspersistensen tidligst være blevet bekræftet 12 uger efter påbegyndelse af pembrolizumab; forsøgspersoner, der tidligere er behandlet med pembrolizumab, og som viser sig at have sygdomstilbagefald eller progression fra HG Ta og/eller CIS til T1 sygdom inden 12 uger efter påbegyndelse af pembrolizumab, kan inkluderes efter drøftelse med den primære investigator
• Alder ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2 / Karnofsky præstationsstatus ≥60 %, som vurderet inden for 28 dage før behandlingsstart

• Nødvendige værdier for screening af laboratorietest, udført inden for 28 dage før behandlingsstart:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/mm^3 uafhængig af vækstfaktorstøtte
  • Blodplader >75.000/mm^3 uden at have modtaget transfusion inden for 4 uger før screening
  • Hæmoglobin >8 g/dL uden at have modtaget transfusion inden for 4 uger før screening
  • Kreatininclearance (målt eller beregnet pr. institutionel standard) >40 ml/min; estimeret GFR kan også bruges i stedet for kreatininclearance
  • ASAT/ALT ≤3 gange den institutionelle øvre normalgrænse (ULN)
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​gange den institutionelle ULN (undtagen for deltagere med Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse)

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  °Kvindelige forsøgspersoner vil blive betragtet som ikke-reproduktionsdygtige, hvis noget af følgende:

• Postmenopausal [defineret som mindst 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag; Hos kvinder <45 år kan et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. I fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig.]
• Har haft en hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusion, mindst 6 uger før screening
• Har en medfødt eller erhvervet tilstand, der forhindrer barsel

• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal, hvis de deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, acceptere at bruge en passende præventionsmetode fra dagen for påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen (eller 14 dage før påbegyndelsen af ​​undersøgelsesmedicinen til oral prævention ) i hele undersøgelsesperioden op til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling. Forsøgspersoner bør informeres om, at indtagelse af undersøgelsesmedicinen/-medikamenterne kan indebære ukendte risici for fosteret (ufødte barn), hvis graviditet skulle forekomme under undersøgelsen.

  • Mandlige forsøgspersoner vil blive betragtet som ikke-reproduktive, hvis de har azoospermi (hvad enten det skyldes vasektomi eller en underliggende medicinsk tilstand). Kvindelige forsøgspersoner vil blive anset for at have ikke-reproduktionspotentiale, hvis som beskrevet ovenfor.
  • Acceptable præventionsmetoder:
• Enkeltmetode (en af ​​følgende er acceptabel): intrauterin enhed, vasektomi af en kvindelig forsøgspersons mandlige partner eller svangerskabsforebyggende stav implanteret i huden
• Kombinationsmetode (kræver brug af to af følgende): mellemgulv med spermicid (kan ikke bruges sammen med cervikal hætte/spermicid), cervikal hætte med spermicid (kun nulliparøse kvinder), svangerskabsforebyggende svamp (kun nulliparøse kvinder), hankondom eller kvindelig kondom (kan ikke bruges sammen) eller hormonelle præventionsmidler [p-piller (p-piller med østrogen/progestin eller p-piller alene), svangerskabsforebyggende hudplaster, vaginal svangerskabsforebyggende ring eller subkutan svangerskabsforebyggende injektion]
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere sæd under og efter undersøgelsen
• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• I stand til at overholde behandlingsplanen som bestemt af deltageren og den autoriserede behandler

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med eller i øjeblikket behandlet for muskelinvasivt (T2, T3, T4) lokalt fremskredent ikke-resektabelt eller metastatisk urotelialt karcinom
• Tegn på samtidig ekstravesikalt (dvs. urinrør, urinleder eller nyrebækken) urotelcellecarcinom
• Samtidig anti-cancer terapi, herunder forsøgsmidler; undtagelser omfatter emner i topisk terapi (f.eks. topisk 5-fluorouracil)
• Har gennemgået intervenerende intravesikal kemoterapi eller immunterapi fra tidspunktet for seneste cystoskopi/TURBT til start af forsøgsbehandling (en enkelt dosis intravesikal behandling givet som en del af den seneste cystoskopi/TURBT, i screeningsperioden, såsom med kemoterapi som pr. lokal/regional praksis, er acceptabel)

• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler, cytokinbehandling eller strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af forsøgsbehandling, eller som ikke er kommet sig (dvs. grad ≤1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel

  • Forsøgspersoner med grad ≤2 neuropati eller grad ≤2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
• Anamnese med behandling med checkpoint-hæmmer-immunterapi, anden antistofbaseret terapi eller forsøgsmiddel eller udstyr inden for 4 uger efter den første dosis af forsøgsbehandling; undtagelser omfatter forsøgspersoner, der er behandlet med vacciner eller andre midler med FDA-autorisation til brug i nødstilfælde til forebyggelse af COVID-19

• Større operation eller et sår, der ikke er helt helet inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling

  • Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation mere end 4 uger før, skal forsøgspersonen have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før start af forsøgsbehandling

• Kendt yderligere malignitet, der har haft progression eller har krævet aktiv behandling i de sidste tre år. Undtagelser omfatter:

  • Basalcellekarcinom i huden
  • Planocellulært karcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
  • In situ livmoderhalskræft
  • Anamnese med prostatacancer behandlet med endegyldig hensigt (kirurgisk eller stråling med en Gleason-score ≤7 og prostataspecifikt antigen (PSA), der ikke kunne påvises i mindst 1 år, mens man var ude af behandling med androgen deprivation, som enten var behandlet med endelig hensigt eller ubehandlet i aktiv overvågning der har været stabil det seneste år forud for studieoptagelsen
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive midler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Diagnose af immundefekt, samtidig immunsuppressiv sygdom, eller modtager systemisk kortikosteroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 4 uger før den planlagte første dosis af forsøgsbehandling. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider som erstatningsterapi (ved binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er acceptabel. Topikale og inhalerede kortikosteroider i standarddoser er acceptable.

• Kendte kontraindikationer til intravesikal terapi:

  • Febril sygdom, symptomatisk urinvejsinfektion eller vedvarende kraftig hæmaturi
  • Traumatisk kateterisation eller grov hæmaturi på behandlingsdagen
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, inklusive aktiv eller intraktabel urinvejsinfektion inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis
• Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion (f.eks. positive HIV-1/2 antistoffer)
• Aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C [f.eks. HCV RNA (kvalitativ) påvist] infektion; forsøgspersoner med tidligere/resolveret hepatitis B-virus (HBV)-infektion (defineret som at have et negativt HBsAg og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion er kun berettiget, hvis polymerasekædereaktion (PCR) test er negativ for henholdsvis HBV DNA eller HCV RNA (skal opnås inden for 28 dage før behandlingsstart)
• Gravid eller ammende, eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning Anamnese med lungeemboli eller enhver anden tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før indskrivning
• Anamnese med at have gennemgået en allogen vævs-/fastorgantransplantation
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, forstyrre forsøgspersonens evne til at samarbejde med kravene i forsøget, forvirre forsøgsresultaterne, eller er ikke i forsøgspersonens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse