Badanie 2141-V11 u osób z nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego, u których nie wystąpiła odpowiedź na standardowe leczenie

Kryteria przyjęcia:

• Wysoki stopień (HG) NMIBC (HG Ta, CIS i/lub T1) histologii nabłonka dróg moczowych, który nie odpowiada na odpowiednią terapię BCG

  • Stopień zaawansowania, stopień i histologia muszą zostać potwierdzone przez Zakład Patologii MSK
  • Pacjenci z guzami o mieszanej histologii urotelialnej/nieurotelialnej mogą być uwzględnieni, ale rak urotelialny musi być dominującym histologiem; pacjenci z dominującą lub wyłącznie histologią inną niż urotelialna są wykluczeni
  • U pacjentów z CIS CIS musi być obecny w próbce guza z ostatniej cystoskopii/TURBT
  • W tym kontekście odpowiednią terapię BCG definiuje się jako co najmniej jedno z poniższych:
• Co najmniej pięć z sześciu dawek początkowego kursu indukcyjnego oraz co najmniej dwie z trzech dawek terapii podtrzymującej

• Co najmniej pięć z sześciu dawek pierwszego kursu wprowadzającego plus co najmniej dwie z sześciu dawek drugiego kursu wprowadzającego

  ° Chorobę niereagującą na odpowiednią terapię BCG definiuje się jako:

• Utrzymujący się lub nawracający CIS sam lub z nawracającą chorobą Ta/T1 (nieinwazyjna choroba brodawkowata/guz naciekający podnabłonkową tkankę łączną) w ciągu 12 miesięcy od zakończenia odpowiedniej terapii BCG
• Nawrót choroby HG Ta/T1 w ciągu 6 miesięcy od zakończenia odpowiedniej terapii BCG
• Choroba HG T1 przy pierwszej ocenie po indukcyjnym kursie BCG

• U pacjentów z guzami brodawkowatymi (Ta i T1) należy wykonać pełny TURBT, który charakteryzuje się:

  • Uzyskanie wizualnie całkowitej resekcji wszystkich guzów brodawkowatych (Ta i T1)
  • Pozostałości CIS nienadające się do całkowitej resekcji przezcewkowej są dopuszczalne
• Pokwitowanie ponownej resekcji przezcewkowej dowolnego guza z naciekaniem blaszki właściwej (HG T1) w ramach standardowej opieki, z udokumentowaną obecnością niezajętego mięśnia wypieracza
• Ostatnia cystoskopia/TURBT musi być wykonana w ciągu 60 dni od pierwszej dawki leczenia próbnego
• Brak raka urotelialnego obejmującego górne drogi moczowe (udokumentowany obrazowaniem radiologicznym lub ureteroskopią)

• Zdecydowali się nie poddać lub zostali uznani za niekwalifikujących się do radykalnej cystektomii, zgodnie z decyzją chirurga prowadzącego. Powody wykluczenia lub odmowy radykalnej cystektomii należy omówić z pacjentem w ramach procesu uzyskiwania świadomej zgody. Czynniki uniemożliwiające poddanie się radykalnej cystektomii mogą obejmować między innymi:

  • Choroby sercowo-naczyniowe (np. niedawno przebyty ostry zespół wieńcowy, arytmia, niewydolność serca)
  • Przewlekła obturacyjna choroba płuc, która wyklucza bezpieczny zabieg chirurgiczny, zgodnie z ustaleniami chirurga prowadzącego
  • Zły stan wydajności
  • Przebyty poważny zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej i miednicy, który wykluczałby bezpieczny zabieg chirurgiczny, zgodnie z ustaleniami chirurga prowadzącego
• U pacjentów wcześniej leczonych pembrolizumabem z powodu NMIBC niereagującego na BCG, u których stwierdzono utrzymywanie się choroby, utrzymywanie się choroby musi zostać potwierdzone nie wcześniej niż 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia pembrolizumabem; osoby wcześniej leczone pembrolizumabem, u których stwierdzono nawrót lub progresję choroby z HG Ta i/lub CIS do T1 przed 12 tygodniami po rozpoczęciu leczenia pembrolizumabem, mogą zostać włączone po omówieniu z głównym badaczem
• Wiek ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 / stan sprawności Karnofsky'ego ≥60%, oceniany w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia

• Wartości wymagane do przesiewowych badań laboratoryjnych, wykonanych w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1000/mm^3 niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu
  • Płytki >75 000/mm^3 bez transfuzji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
  • Hemoglobina >8 g/dl bez transfuzji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
  • Klirens kreatyniny (zmierzony lub obliczony zgodnie ze standardem instytucji) >40 ml/min; oszacowany GFR można również zastosować zamiast klirensu kreatyniny
  • AST/ALT ≤3-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN)
  • Bilirubina całkowita ≤1,5-krotność ULN w placówce (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta lub pacjentów pochodzenia innego niż wątroba)

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.

  °Osoby płci żeńskiej zostaną uznane za niemające potencjału reprodukcyjnego, jeśli spełniony zostanie którykolwiek z poniższych warunków:

• Okres pomenopauzalny [zdefiniowany jako co najmniej 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej; u kobiet <45 r.ż. wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający.]
• mieć histerektomię i/lub obustronną wycięcie jajników, obustronną salpingektomię lub obustronne podwiązanie/okluzję jajowodów co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym
• Ma wrodzony lub nabyty stan, który uniemożliwia zajście w ciążę

• Osoby płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, jeśli uczestniczą w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży, od dnia rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (lub 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku jako doustnej antykoncepcji ) przez cały okres badania do 120 dni po ostatniej dawce terapii próbnej. Uczestników należy poinformować, że przyjmowanie badanego leku (leków) może wiązać się z nieznanym ryzykiem dla płodu (nienarodzonego dziecka), jeśli w trakcie badania zajdzie ciąża.

  • Osoby płci męskiej zostaną uznane za niemające potencjału reprodukcyjnego, jeśli mają azoospermię (z powodu wazektomii lub choroby podstawowej). Osoby płci żeńskiej zostaną uznane za niemające potencjału reprodukcyjnego, jeśli opisano powyżej.
  • Dopuszczalne metody antykoncepcji:
• Pojedyncza metoda (dopuszczalna jest jedna z poniższych): wkładka wewnątrzmaciczna, wazektomia partnera pacjentki lub wkładka antykoncepcyjna wszczepiona w skórę
• Metoda łączona (wymaga użycia dwóch z poniższych): diafragma ze środkiem plemnikobójczym (nie może być używana w połączeniu z kapturkiem naszyjkowym/środkiem plemnikobójczym), kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym (tylko kobiety nieródkowe), gąbka antykoncepcyjna (tylko kobiety nieródkowe), prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet prezerwatywa (nie można ich stosować razem) lub hormonalny środek antykoncepcyjny [doustna pigułka antykoncepcyjna (tabletka zawierająca estrogen/progestagen lub pigułka zawierająca wyłącznie progestagen), antykoncepcyjny plaster na skórę, dopochwowy krążek antykoncepcyjny lub podskórny zastrzyk antykoncepcyjny]
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie i po zakończeniu badania
• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Potrafi przestrzegać harmonogramu leczenia określonego przez uczestnika i licencjonowanego lekarza

Kryteria wyłączenia:

• Przebyty lub obecnie leczony miejscowo zaawansowany nieoperacyjny lub przerzutowy rak urotelialny naciekający mięśnie (T2, T3, T4)
• Dowody współistniejącego pozapęcherzowego (tj. cewki moczowej, moczowodu lub miedniczki nerkowej) raka urotelialnego
• Równoczesna terapia przeciwnowotworowa, w tym badane środki; wyjątki obejmują pacjentów poddawanych terapii miejscowej (np. miejscowy 5-fluorouracyl)
• Przeszedł interwencję dopęcherzową chemioterapię lub immunoterapię od czasu ostatniej cystoskopii/TURBT do rozpoczęcia leczenia próbnego (pojedyncza dawka leczenia dopęcherzowego podana w ramach ostatniej cystoskopii/TURBT w okresie przesiewowym, na przykład z chemioterapią zgodnie z lokalne/regionalne praktyki, jest dopuszczalne)

• Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową, terapię cytokinami lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia próbnego lub który nie wyzdrowiał (tj. stopnia ≤1 lub na początku) z AE z powodu wcześniej podanego środka

  • Osoby z neuropatią stopnia ≤2 lub łysieniem stopnia ≤2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
• Historia leczenia immunoterapią inhibitorem punktu kontrolnego, inną terapią opartą na przeciwciałach lub badanym środkiem lub urządzeniem w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia próbnego; wyjątki obejmują osoby leczone szczepionkami lub innymi czynnikami posiadającymi zezwolenie FDA na stosowanie w nagłych wypadkach w celu zapobiegania COVID-19

• Poważny zabieg chirurgiczny lub rana, która nie zagoiła się w pełni w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku próbnego

  • Jeśli podmiot przeszedł poważną operację dłużej niż 4 tygodnie wcześniej, podmiot musi odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii próbnej

• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który miał progresję lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich trzech lat. Wyjątki obejmują:

  • Rak podstawnokomórkowy skóry
  • Rak płaskonabłonkowy skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię
  • Rak szyjki macicy in situ
  • Historia raka gruczołu krokowego leczonego z zamiarem ostatecznym (operacja lub radioterapia z wynikiem w skali Gleasona ≤7 i antygenem swoistym dla prostaty (PSA) niewykrywalnym przez co najmniej 1 rok bez terapii deprywacji androgenów, który był leczony z zamiarem ostatecznym lub nieleczony w aktywnym nadzorze która była stabilna przez ostatni rok przed zapisaniem się na studia
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Rozpoznanie niedoboru odporności, współistniejącej choroby immunosupresyjnej lub systemowe leczenie kortykosteroidami lub jakąkolwiek inną formą leczenia immunosupresyjnego w ciągu 4 tygodni przed planowaną pierwszą dawką leczenia próbnego. Dopuszczalne jest stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów jako terapii zastępczej (przy niedoczynności kory nadnerczy, przysadki itp.). Dopuszczalne są miejscowe i wziewne kortykosteroidy w standardowych dawkach.

• Znane przeciwwskazania do terapii dopęcherzowej:

  • Choroba przebiegająca z gorączką, objawowa infekcja dróg moczowych lub uporczywy makroskopowy krwiomocz
  • Urazowe cewnikowanie lub makroskopowy krwiomocz w dniu leczenia
• Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, w tym czynna lub nieuleczalna infekcja dróg moczowych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku próbnego, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (np. pozytywne przeciwciała przeciwko HIV-1/2)
• aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C [np. wykryto RNA HCV (jakościowo)]; osoby z przebytą/uleczalną infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowaną jako mająca ujemny wynik HBsAg i dodatnie przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy test reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest ujemny odpowiednio w kierunku HBV DNA lub HCV RNA (musi być pobrany w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Ciąża lub karmienie piersią lub spodziewane zajście w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Historia zatorowości płucnej lub innego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Historia przechodzenia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu miąższowego
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania, zakłócać zdolność uczestnika do współpracy z wymogami badania, zakłócać wyniki badania lub w opinii prowadzącego badanie nie leży w najlepszym interesie uczestnika