Studie av 2141-V11 hos personer med icke-muskelinvasiv blåscancer som inte svarade på standardbehandling

Inklusionskriterier:

• Höggradig (HG) NMIBC (HG Ta, CIS och/eller T1) av urotelial histologi som inte svarar på adekvat BCG-behandling

  • Stadium, grad och histologi måste bekräftas av MSK Department of Pathology
  • Patienter med tumörer av blandad urotelial/icke-urotelial histologi kan inkluderas, men urotelial karcinom måste vara den dominerande histologin; försökspersoner med dominerande eller uteslutande icke-urotelial histologi är uteslutna
  • Hos patienter med CIS måste CIS finnas på tumörprovet från den senaste cystoskopin/TURBT
  • I detta sammanhang definieras adekvat BCG-behandling som minst ett av följande:
• Minst fem av sex doser av en initial induktionskur plus minst två av tre doser underhållsbehandling

• Minst fem av sex doser av en inledande induktionskur plus minst två av sex doser av en andra induktionskur

  ° Sjukdom som inte svarar på adekvat BCG-behandling definieras som:

• Ihållande eller återkommande CIS enbart eller med återkommande Ta/T1-sjukdom (icke-invasiv papillär sjukdom/tumör invaderar den subepiteliala bindväven) inom 12 månader efter avslutad adekvat BCG-behandling
• Återkommande HG Ta/T1-sjukdom inom 6 månader efter avslutad adekvat BCG-behandling
• HG T1-sjukdom vid den första utvärderingen efter en induktions-BCG-kurs

• Hos patienter med papillära tumörer (Ta och T1) måste en fullständig TURBT ha utförts, vilket kännetecknas av:

  • Uppnående av en visuellt fullständig resektion av alla papillära tumörer (Ta och T1)
  • Kvarvarande CIS som inte är mottaglig för fullständig transuretral resektion är acceptabelt
• Mottagande av omstrukturering av transuretral resektion för alla tumörer med invasion i lamina propria (HG T1) som en del av standardvård, med dokumenterad närvaro av oinvolverad detrusormuskel
• Den senaste cystoskopin/TURBT måste ha utförts inom 60 dagar efter den första dosen av försöksbehandlingen
• Frånvaro av uroteliala karcinom som involverar de övre urinvägarna (dokumenterat genom radiologisk bildbehandling eller ureteroskopi)

• Har valt att inte genomgå eller anses vara olämplig för radikal cystektomi, enligt bestämt av den behandlande kirurgen. Skälen till att den inte är berättigad till eller avslag på radikal cystektomi bör diskuteras med försökspersonen som en del av processen för informerat samtycke. Invaliditetsfaktorer för radikal cystektomi kan innefatta, men är inte begränsade till:

  • Hjärt- och kärlsjukdomar (t.ex. nyligen genomfört akut kranskärlssyndrom, arytmi, hjärtsvikt)
  • Kronisk obstruktiv lungsjukdom som skulle utesluta ett säkert kirurgiskt ingrepp, som bestämts av den behandlande kirurgen
  • Dålig prestandastatus
  • Tidigare större buk- och bäckenkirurgi som skulle utesluta ett säkert kirurgiskt ingrepp, som bestämts av den behandlande kirurgen
• Hos patienter som tidigare behandlats med pembrolizumab för BCG-reagerande NMIBC och som har visat sig ha kvarvarande sjukdom, måste sjukdomspersistensen ha bekräftats tidigast 12 veckor efter påbörjad pembrolizumab; försökspersoner som tidigare behandlats med pembrolizumab och som visar sig ha återfall i sjukdomen eller progression från HG Ta och/eller CIS till T1-sjukdom före 12 veckor efter påbörjad pembrolizumab kan inkluderas efter diskussion med huvudutredaren
• Ålder ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤2 / Karnofsky prestationsstatus ≥60 %, bedömd inom 28 dagar före behandlingsstart

• Nödvändiga värden för screening av laboratorietester, utförda inom 28 dagar före behandlingsstart:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1000/mm^3 oberoende av tillväxtfaktorstöd
  • Trombocyter >75 000/mm^3 utan att ha fått transfusion inom 4 veckor före screening
  • Hemoglobin >8 g/dL utan att ha fått transfusion inom 4 veckor före screening
  • Kreatininclearance (mätt eller beräknat enligt institutionell standard) >40 ml/min; uppskattad GFR kan också användas i stället för kreatininclearance
  • AST/ALT ≤3 gånger institutionell övre normalgräns (ULN)
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger institutionell ULN (förutom för deltagare med Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung)

• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studiebehandlingen.

  °Kvinnliga försökspersoner kommer att anses ha icke-reproduktionspotential om något av följande:

• Postmenopausal [definierad som minst 12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak; hos kvinnor <45 år kan en hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. I frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig.]
• Har genomgått en hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/ocklusion, minst 6 veckor före screening
• Har ett medfött eller förvärvat tillstånd som förhindrar barnafödande

• Manliga och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste, om de deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, gå med på att använda en adekvat preventivmetod från den dag då studieläkemedlet påbörjas (eller 14 dagar innan studieläkemedlet för oral preventivmetod påbörjas). ) under hela studieperioden upp till 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandling. Försökspersonerna bör informeras om att intag av studieläkemedel kan innebära okända risker för fostret (ofödda barn) om graviditet skulle inträffa under studien.

  • Manliga försökspersoner kommer att anses ha icke-reproduktionspotential om de har azoospermi (oavsett om de beror på vasektomi eller ett underliggande medicinskt tillstånd). Kvinnliga försökspersoner kommer att anses ha icke-reproduktionspotential om som beskrivs ovan.
  • Godtagbara preventivmetoder:
• Enskild metod (en av följande är acceptabel): intrauterin enhet, vasektomi av en kvinnlig försökspersons manliga partner eller preventivmedelsstav implanterad i huden
• Kombinationsmetod (kräver användning av två av följande): diafragma med spermiedödande medel (kan inte användas tillsammans med cervikal mössa/spermicid), cervikal mössa med spermiedödande medel (endast nulliparösa kvinnor), preventivmedelssvamp (endast nulliparösa kvinnor), manlig kondom eller hona kondom (kan inte användas tillsammans), eller hormonellt preventivmedel [p-piller (p-piller med östrogen/progestin eller endast gestagen), p-plåster på huden, vaginal p-ring eller subkutan preventivinjektion]
• Manliga försökspersoner måste gå med på att inte donera spermier under och efter studien
• Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången
• Kunna följa behandlingsschemat som bestämts av deltagaren och den legitimerade läkaren

Exklusions kriterier:

• Historik av eller för närvarande behandlad för muskelinvasiv (T2, T3, T4) lokalt avancerad icke-resektabel eller metastaserande urotelial karcinom
• Bevis på samtidig extravesikal (d.v.s. urinrör, urinledare eller njurbäcken) urotelcellscancer
• Samtidig anti-cancerterapi, inklusive prövningsmedel; undantag inkluderar ämnen på lokal terapi (t.ex. aktuell 5-fluorouracil)
• Har genomgått någon intervenerande intravesikal kemoterapi eller immunterapi från tidpunkten för senaste cystoskopi/TURBT till start av försöksbehandling (en engångsdos intravesikal behandling som ges som en del av den senaste cystoskopin/TURBT, under screeningsperioden, t.ex. med kemoterapi enligt lokal/regional praxis, är acceptabel)

• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler, cytokinterapi eller strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. grad ≤1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel

  • Försökspersoner med grad ≤2 neuropati eller grad ≤2 alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
• Anamnes på behandling med checkpoint-hämmare immunterapi, annan antikroppsbaserad terapi eller prövningsmedel eller apparat inom 4 veckor efter den första dosen av försöksbehandlingen; undantag inkluderar försökspersoner som behandlats med vacciner eller andra medel med FDA-tillstånd för nödbruk för att förebygga covid-19

• Större operation eller ett sår som inte har läkt helt inom 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen

  • Om patienten har genomgått en större operation mer än 4 veckor innan, måste patienten ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan försöksbehandlingen påbörjas

• Känd ytterligare malignitet som har haft progression eller har krävt aktiv behandling under de senaste tre åren. Undantag inkluderar:

  • Basalcellscancer i huden
  • Skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling
  • In situ livmoderhalscancer
  • Historik av prostatacancer som behandlats med definitiv avsikt (kirurgiskt eller strålning med ett Gleason-poäng ≤7 och prostataspecifikt antigen (PSA) som inte kan detekteras i minst 1 år under behandling med androgenbrist, som antingen behandlats med definitiv avsikt eller obehandlat i aktiv övervakning som har varit stabil under det senaste året innan studieinskrivningen
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva medel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Diagnos av immunbrist, samtidig immunsuppressiv sjukdom, eller får systemisk kortikosteroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 4 veckor före den planerade första dosen av försöksbehandling. Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider som ersättningsterapi (för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är acceptabel. Topikala och inhalerade kortikosteroider i standarddoser är acceptabla.

• Kända kontraindikationer för intravesikal terapi:

  • Febril sjukdom, symtomatisk urinvägsinfektion eller ihållande kraftig hematuri
  • Traumatisk kateterisering eller grov hematuri på behandlingsdagen
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi, inklusive aktiv eller svårbehandlad urinvägsinfektion inom 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före den första dosen av försöksbehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
• Historik med humant immunbristvirus (HIV)-infektion (t.ex. positiva HIV-1/2-antikroppar)
• Aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C [t.ex. HCV RNA (kvalitativ) upptäckt] infektion; försökspersoner med tidigare/löst hepatit B-virus (HBV)-infektion (definierad som att de har en negativ HBsAg och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigen) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion är endast berättigade om polymeraskedjereaktions (PCR)-testning är negativ för HBV DNA respektive HCV RNA (måste erhållas inom 28 dagar före behandlingsstart)
• Gravid eller ammande, eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före inskrivningen Anamnes med lungemboli eller någon annan tromboembolisk händelse inom 6 månader före inskrivning
• Historik av att ha genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation
• Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan störa försökspersonens deltagande under hela försökets varaktighet, störa försökspersonens förmåga att samarbeta med prövningens krav, förvirra resultaten av prövningen, eller inte ligger i försökspersonens bästa att delta, enligt den behandlande utredaren