Estudo de 2141-V11 em pessoas com câncer de bexiga não invasivo muscular que não respondeu ao tratamento padrão

Critério de inclusão:

• NMIBC de alto grau (HG) (HG Ta, CIS e/ou T1) de histologia urotelial que não responde à terapia adequada com BCG

  • Estágio, grau e histologia devem ser confirmados pelo Departamento de Patologia do MSK
  • Indivíduos com tumores de histologia urotelial/não urotelial mista podem ser incluídos, mas o carcinoma urotelial deve ser a histologia predominante; indivíduos com histologia predominante ou exclusivamente não urotelial são excluídos
  • Nos indivíduos com CIS, o CIS deve estar presente na amostra do tumor da cistoscopia/TURBT mais recente
  • Neste contexto, a terapia adequada com BCG é definida como pelo menos um dos seguintes:
• Pelo menos cinco das seis doses de um curso de indução inicial mais pelo menos duas das três doses da terapia de manutenção

• Pelo menos cinco das seis doses de um ciclo de indução inicial mais pelo menos duas das seis doses de um segundo ciclo de indução

  ° A doença que não responde à terapia adequada com BCG é definida como:

• CIS persistente ou recorrente sozinho ou com doença Ta/T1 recorrente (doença papilar não invasiva/tumor invade o tecido conjuntivo subepitelial) dentro de 12 meses após o término da terapia adequada com BCG
• Doença HG Ta/T1 recorrente dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adequada com BCG
• Doença HG T1 na primeira avaliação após um curso de BCG de indução

• Em indivíduos com tumores papilares (Ta e T1), um TURBT completo deve ter sido realizado, caracterizado por:

  • Obtenção de uma ressecção visualmente completa de todos os tumores papilares (Ta e T1)
  • CIS residual não passível de ressecção transuretral completa é aceitável
• Recebimento de ressecção transuretral de reestadiamento para qualquer tumor com invasão da lâmina própria (HG T1) como parte do tratamento padrão, com presença documentada de músculo detrusor não envolvido
• A cistoscopia/TURBT mais recente deve ter sido realizada até 60 dias após a primeira dose do tratamento experimental
• Ausência de carcinoma urotelial envolvendo o trato urinário superior (documentado por imagem radiológica ou ureteroscopia)

• Decidiram não se submeter ou são considerados inelegíveis para cistectomia radical, conforme determinado pelo cirurgião responsável. Razões para inelegibilidade ou recusa de cistectomia radical devem ser discutidas com o sujeito como parte do processo de consentimento informado. Fatores de inelegibilidade para cistectomia radical podem incluir, mas não estão limitados a:

  • Doença cardiovascular (por exemplo, síndrome coronariana aguda recente, arritmia, insuficiência cardíaca)
  • Doença pulmonar obstrutiva crônica que impediria um procedimento cirúrgico seguro, conforme determinado pelo cirurgião responsável
  • Status de desempenho insatisfatório
  • Grande cirurgia abdominal e pélvica anterior que impediria um procedimento cirúrgico seguro, conforme determinado pelo cirurgião responsável
• Em indivíduos previamente tratados com pembrolizumabe para NMIBC não responsivo ao BCG que apresentam persistência da doença, a persistência da doença deve ter sido confirmada não antes de 12 semanas após o início do pembrolizumabe; indivíduos previamente tratados com pembrolizumabe que apresentam recorrência da doença ou progressão de HG Ta e/ou CIS para doença T1 antes de 12 semanas após o início do pembrolizumabe podem ser incluídos após discussão com o Investigador Principal
• Idade ≥18 anos no dia da assinatura do consentimento informado
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 / status de desempenho de Karnofsky ≥60%, conforme avaliado 28 dias antes do início do tratamento

• Valores exigidos para exames laboratoriais de triagem, realizados até 28 dias antes do início do tratamento:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000/mm^3 independente do suporte do fator de crescimento
  • Plaquetas >75.000/mm^3 sem receber transfusão dentro de 4 semanas antes da triagem
  • Hemoglobina >8 g/dL sem receber transfusão dentro de 4 semanas antes da triagem
  • Depuração de creatinina (medida ou calculada de acordo com o padrão institucional) >40 mL/min; a TFG estimada também pode ser usada no lugar da depuração de creatinina
  • AST/ALT ≤3 vezes o limite superior normal institucional (ULN)
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o LSN institucional (exceto para participantes com Síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)

• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.

  °Indivíduos do sexo feminino serão considerados de potencial não reprodutivo se qualquer um dos seguintes:

• Pós-menopausa [definida como pelo menos 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa; em mulheres <45 anos de idade, um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição de FSH é insuficiente.]
• Tiveram histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou laqueadura/oclusão bilateral de trompas, pelo menos 6 semanas antes da triagem
• Tem uma condição congênita ou adquirida que impede a gravidez

• Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar, se participarem de atividade sexual que possa levar à gravidez, em usar um método contraceptivo adequado a partir do dia do início da medicação do estudo (ou 14 dias antes do início da medicação do estudo para contracepção oral ) durante todo o período do estudo até 120 dias após a última dose da terapia experimental. Os participantes devem ser informados de que tomar o(s) medicamento(s) do estudo pode envolver riscos desconhecidos para o feto (bebê ainda não nascido) se ocorrer gravidez durante o estudo.

  • Indivíduos do sexo masculino serão considerados sem potencial reprodutivo se tiverem azoospermia (seja devido a vasectomia ou uma condição médica subjacente). Indivíduos do sexo feminino serão considerados de potencial não reprodutivo se conforme descrito acima.
  • Métodos de contracepção aceitáveis:
• Método único (um dos seguintes é aceitável): dispositivo intrauterino, vasectomia do parceiro masculino de uma mulher ou haste anticoncepcional implantada na pele
• Método combinado (requer o uso de dois dos seguintes): diafragma com espermicida (não pode ser usado em conjunto com capuz cervical/espermicida), capuz cervical com espermicida (somente mulheres nulíparas), esponja anticoncepcional (somente mulheres nulíparas), preservativo masculino ou feminino preservativo (não pode ser usado junto) ou anticoncepcional hormonal [pílula anticoncepcional oral (pílula de estrogênio/progestágeno ou pílula só de progestágeno), adesivo cutâneo anticoncepcional, anel contraceptivo vaginal ou injeção anticoncepcional subcutânea]
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo
• Disposto e capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Capaz de cumprir o cronograma de tratamento conforme determinado pelo participante e pelo médico licenciado

Critério de exclusão:

• Histórico ou atualmente em tratamento para carcinoma urotelial localmente avançado não ressecável ou metastático invasivo do músculo (T2, T3, T4)
• Evidência de carcinoma de células uroteliais extravesical (ou seja, uretra, ureter ou pelve renal) concomitante
• Terapia anticancerígena concomitante, incluindo agentes em investigação; exceções incluem assuntos em terapia tópica (por exemplo, 5-fluorouracil tópico)
• Foi submetido a qualquer intervenção de quimioterapia intravesical ou imunoterapia desde o momento da cistoscopia/TURBT mais recente até o início do tratamento experimental (uma dose única de tratamento intravesical administrada como parte da cistoscopia/TURBT mais recente, durante o período de triagem, como com quimioterapia de acordo com práticas locais/regionais, é aceitável)

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas, terapia com citocinas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental ou que não se recuperou (ou seja, Grau ≤1 ou na linha de base) de EAs devido a um agente administrado anteriormente

  • Indivíduos com neuropatia de Grau ≤2 ou alopecia de Grau ≤2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
• Histórico de tratamento com imunoterapia com inibidor de checkpoint, outra terapia baseada em anticorpos ou agente ou dispositivo em investigação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento experimental; as exceções incluem indivíduos tratados com vacinas ou outros agentes com Autorização de Uso de Emergência da FDA para a prevenção de COVID-19

• Cirurgia de grande porte ou uma ferida que não cicatrizou totalmente dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental

  • Se o sujeito foi submetido a uma grande cirurgia há mais de 4 semanas, o sujeito deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia experimental

• Malignidade adicional conhecida que teve progressão ou exigiu tratamento ativo nos últimos três anos. As exceções incluem:

  • Carcinoma basocelular da pele
  • Carcinoma de células escamosas da pele submetido a terapia potencialmente curativa
  • Câncer de colo uterino in situ
  • História de câncer de próstata tratado com intenção definitiva (cirúrgica ou radioterapia com escore de Gleason ≤ 7 e antígeno prostático específico (PSA) indetectável por pelo menos 1 ano sem terapia de privação de androgênio, que foi tratado com intenção definitiva ou não tratado em vigilância ativa que tem estado estável no último ano antes da inscrição no estudo
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou agentes imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Diagnóstico de imunodeficiência, doença imunossupressora concomitante ou está recebendo terapia com corticosteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 4 semanas antes da primeira dose planejada do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides como terapia de reposição (para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) é aceitável. Os corticosteroides tópicos e inalatórios em doses padrão são aceitáveis.

• Contra-indicações conhecidas para terapia intravesical:

  • Doença febril, infecção sintomática do trato urinário ou hematúria macroscópica persistente
  • Cateterismo traumático ou hematúria macroscópica no dia do tratamento
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica, incluindo infecção do trato urinário ativa ou intratável dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite atual
• Histórico de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (por exemplo, anticorpos HIV-1/2 positivos)
• Hepatite B ativa (por exemplo, HBsAg reativo) ou hepatite C [por exemplo, HCV RNA (qualitativo) detectado]; indivíduos com infecção passada/resolvida pelo Vírus da Hepatite B (HBV) (definida como tendo um HBsAg negativo e um anticorpo positivo para o antígeno central da Hepatite B) ou infecção pelo Vírus da Hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se o teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativo para HBV DNA ou HCV RNA, respectivamente (devem ser obtidos 28 dias antes do início do tratamento)
• Grávida ou amamentando, ou esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição História de embolia pulmonar ou qualquer outro evento tromboembólico nos 6 meses anteriores à inscrição
• Histórico de transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa interferir na participação do sujeito durante toda a duração do ensaio, interferir na capacidade do sujeito de cooperar com os requisitos do ensaio, confundir os resultados do ensaio ou não é do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento