Une étude sur le cabozantinib en tant qu'agent d'entretien pour prévenir la progression ou la récidive des tumeurs solides pédiatriques à haut risque

3.2 Critères d'éligibilité des patients :

3.2.1 Critères d'évaluation pour l'éligibilité, basés sur le fardeau de la maladie au début de la ligne de traitement la plus récente et la réponse correspondante (les patients doivent répondre à l'un des critères suivants pour être considérés comme éligibles à l'inscription) :

1. Les patients précédemment atteints d'une maladie mesurable, au début de la ligne de traitement la plus récente, ET sans maladie évaluable (ou pour lesquels l'évaluation d'une maladie évaluable uniquement potentielle ne serait pas considérée comme la norme de soins) sont éligibles sur la base de la « réponse à la maladie mesurable » uniquement dans la section 3.1.2.a.i.
2. Les patients précédemment atteints d'une maladie évaluable au début de la ligne de traitement la plus récente, ET sans maladie mesurable à ce moment-là, sont éligibles sur la base de la seule définition de « maladie évaluable » uniquement dans la section 3.1.2.a.ii.
3. Les patients précédemment atteints d'une maladie mesurable ET évaluable au début de la ligne de traitement la plus récente doivent répondre À LA FOIS aux définitions de « maladie mesurable » et de « maladie évaluable » de la section 3.1.2.a.

3.2.2. Strates de la maladie. Les patients doivent répondre à l'une des définitions de la maladie ci-dessous :

1. Strate 1 : Neuroblastome (recrutement cible 35 patients)

   1. Neuroblastome BR1 chez lequel le patient est âgé de plus de 5 ans, était au stade M au moment du diagnostic et a obtenu une réponse partielle ou une maladie stable à la fin du traitement d'induction. Les patients doivent également avoir terminé le traitement de première ligne, avec ou sans augmentation du traitement de première ligne, ou n'ont pas pu terminer le traitement de première ligne en raison de la toxicité du traitement (par exemple, anaphylaxie à l'immunothérapie). Les patients éligibles selon ces critères peuvent avoir obtenu une réponse complète à la fin du traitement précédent.
   2. Neuroblastome BR1 à la fin du traitement de première ligne avec une maladie résiduelle (y compris une maladie stable avide de MIBG conformément à la section 3.1.2.a.ii, ou > 5 % d'atteinte de la moelle osseuse) mais non progressive au moment de l'inscription
   3. Neuroblastome BR2 ou ultérieur.

2. Strate 2 : Tumeurs du système nerveux central (SNC) (recrutement cible 29 patients)

   1. Tumeurs rhabdoïdes tératoïdes atypiques (ATRT), BR1 ou plus tard
   2. Gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) ou gliomes diffus de la ligne médiane (DMG), BR1 ou ultérieur. Le patient doit avoir suivi une radiothérapie de première ligne au minimum (les thérapies de première ligne supplémentaires sont autorisées mais doivent avoir été terminées au moins 4 semaines avant le dépistage d'éligibilité).
   3. Gliomes de haut grade (HGG, astrocytomes de grade 3 ou 4 de l'OMS), BR1 n'ayant pas subi de résection totale brute au moment du diagnostic, ou BR2 ou plus tard
   4. Médulloblastome hébergeant une amplification MYC/MYCN, BR1 ou version ultérieure
   5. Médulloblastome, sous-type moléculaire SHH ET hébergeant la mutation TP53 ET âge du patient ≥ 3 ans au moment du diagnostic, BR1 ou plus tard
   6. Médulloblastome avec toutes les caractéristiques, BR2 ou version ultérieure
   7. Tumeur des cellules germinales du SNC, BR2 ou plus tard
   8. Autres tumeurs du SNC non identifiées ci-dessus mais déterminées par le médecin traitant ET le chercheur principal de l'étude, ou son délégué, comme ayant ≤ 25 % de SSP sur 1 an

3. Strate 3 : Sarcomes et autres tumeurs solides (recrutement cible 36 patients)

   1. Tumeur rhabdoïde maligne, BR1 ou plus tard
   2. Ostéosarcome, BR2 ou ultérieur
   3. Sarcome d'Ewing avec métastases ne subissant pas de métastatectomie complète, BR1 ou plus tard
   4. Sarcome d'Ewing, BR2 ou ultérieur
   5. Rhabdomyosarcome, avec des marges chirurgicales positives OU avec une tumeur primaire des membres avec > 2 métastases au moment du diagnostic, BR1 ou plus tard
   6. Rhabdomyosarcome, sous-type alvéolaire ou sous-type à fusion positive, BR2 ou ultérieur
   7. Rhabdomyosarcome, sous-type embryonnaire, groupe 4 au moment du diagnostic initial, BR2 ou ultérieur
   8. Tumeur desmoplasique à petites cellules bleues rondes, BR1 ou ultérieure
   9. Tout autre sarcome des tissus mous, BR2 ou ultérieur
   10. Tumeurs des cellules germinales en dehors du SNC, BR2 ou plus tard
   11. Tumeur de Wilms, histologie d'anaplasie diffuse, tout stade, BR2 ou ultérieur
   12. Tumeur de Wilms, toute histologie avec rechute dans les 12 mois suivant le diagnostic, ayant reçu un traitement antérieur par doxorubicine, et récidive intra-abdominale, BR2 ou plus tard
   13. Tumeur de Wilms, BR3 ou plus tard
   14. Autres tumeurs solides dans lesquelles le patient présentait une maladie réfractaire ou évolutive après le traitement initial, à l'exclusion des cas de chirurgie seule, et a pu obtenir une meilleure réponse stable ultérieure avec un régime de sauvetage.
   15. Autres tumeurs solides ne provenant pas du système nerveux central avec

3.2.3 Critères d'inclusion pour l'éligibilité :

1. Âge : ≥ 18 mois et
2. Niveau de performance : Les patients doivent avoir un score de statut de performance Lansky ou Karnofsky ≥ 50, correspondant aux catégories ECOG 0, 1 ou 2. Utiliser Karnofsky pour les patients > 16 ans et Lansky pour les patients ≤ 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance. Les patients doivent également retrouver leur niveau de référence ou ≤ Grade 1 CTCAE v4.03 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien (voir la section 3.2.3, critère 4)
3. Surface corporelle du patient (BSA) : les patients doivent être ≥0,35 m2 en BSA, en utilisant la formule de Mosteller, BSA = (((Taille en cm) * (Poids en kg))/ 3600)½ dans les deux semaines suivant l'inscription à l'étude

4. Traitement antérieur : les patients doivent s'être remis des effets toxiques aigus d'un traitement antérieur, dans les délais suivants :

   1. Chimiothérapie myélosuppressive : les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant l'inscription à l'étude (6 semaines si le traitement antérieur comprenait de la nitrosourée)
   2. Autres agents anticancéreux médicinaux : les patients ne doivent pas avoir reçu d'agents anticancéreux non myélosuppresseurs, y compris tout type d'inhibiteur de la kinase à petite molécule, dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude.
   3. Thérapie anticancéreuse biologique (y compris thérapie par anticorps ou thérapie cellulaire) : les patients ne doivent pas avoir reçu de thérapie anticancéreuse biologique dans les 21 jours suivant l'inscription à l'étude
   4. Radiothérapie : les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie externe sur des sites à l'extérieur des poumons dans les 2 semaines suivant l'inscription à l'étude, de radiothérapie externe sur des sites à l'intérieur des poumons dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'étude ou de traitement I-131 MIBG dans les 6 semaines d'inscription aux études. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure DOIVENT être discutés avec le directeur de l'étude ou son mandataire pour déterminer la pertinence et la sécurité de l'inscription.
   5. Thérapie myéloablative : les patients ne doivent pas avoir reçu de thérapie myéloablative dans les 2 mois suivant l'inscription à l'étude, ne doivent pas avoir reçu de perfusion de cellules souches sanguines/moelle osseuse dans les 3 semaines suivant l'inscription à l'étude et doivent avoir atteint la récupération de la numération globulaire conformément à la section 3.2.3, critères 5

5. Fonction de la moelle osseuse : les patients doivent avoir une fonction de la moelle osseuse adéquate au moment de l'inscription à l'étude, telle que définie comme :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mcL ; les patients ne doivent pas avoir reçu de filgrastim, de pegfilgrastim ou d'un biosimilaire équivalent dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL ; les patients ne peuvent pas recevoir plus de 15 mL/kg de transfusions de plaquettes par semaine au moment de l'inscription pour respecter les paramètres ; les patients peuvent recevoir un agoniste de la TPO (par exemple, eltrombopag ou romiplostim) au moment de l'inscription, mais doivent recevoir une dose stable pendant au moins 14 jours avant l'inscription
   3. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL ; les patients ne peuvent pas recevoir plus de 10 mL/kg de concentré de globules rouges (PRBC)/semaine transfusés au moment de l'inscription au traitement pour respecter les paramètres ; les patients peuvent recevoir de l'érythropoïétine ou un équivalent biosimilaire, mais doivent avoir reçu une dose stable et ne pas avoir besoin de transfusions de PRBC pendant au moins 14 jours avant l'inscription à l'étude
   4. Les patients présentant des métastases résiduelles de la moelle osseuse à la fin de la ligne de traitement la plus récente doivent avoir une maladie stable ou mieux à deux évaluations de la moelle osseuse à au moins 4 semaines d'intervalle, la deuxième évaluation de la moelle osseuse au moins 4 semaines après la fin de la thérapie la plus récente. Une maladie stable est définie comme

6. Fonction rénale : Le patient doit répondre aux critères pour a. et B. ci-dessous pour avoir une fonction rénale adéquate, dans les 2 semaines suivant l'inscription à l'étude

   1. Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m2, selon les tests standard de l'établissement OU la créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe en fonction du tableau du protocole.
   2. Protéines urinaires : ≤ 30 mg/dl dans l'analyse d'urine (prise propre recommandée), équivalent à ≤ 1+ sur la bandelette réactive

   OU ALORS

   protéine urinaire quantitative < 1000 mg dans un échantillon d'urine de 24 heures.

   REMARQUE : Si l'analyse d'urine initiale indique > 1+ ou 30 mg/dL de protéines urinaires, une protéine urinaire quantitative sur 24 heures doit être utilisée, comme décrit ci-dessus, pour l'examen de l'éligibilité.

7. Fonction hépatique : le patient doit répondre à TOUS les critères ci-dessous, dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude, pour avoir une fonction hépatique adéquate :

   1. Bilirubine totale < 2x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) pour l'âge
   2. ALT
   3. Albumine sérique > 2,7 g/dL

8. Fonction cardiovasculaire : les patients doivent avoir une fonction cardiovasculaire adéquate définie comme suit :

   1. Pas d'arythmie significative, d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude

   2. QTc ≤ 480 msec dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude (calculé à l'aide du calcul de Bazett ou du calcul de Fridericia selon la norme de soins de l'établissement ; le calcul utilisé pour l'éligibilité doit être utilisé pour tous les futurs calculs de QTc).

      Un seul ECG avec QTc répondant au critère ci-dessus est suffisant. Cependant, si un ECG initial montre un QTc> 480 ms, obtenez deux ECG supplémentaires avec chaque ECG à au moins 30 minutes d'intervalle. Calculer chaque QTc individuel par la même méthode de calcul et faire la moyenne des valeurs ; le QTc moyen résultant sera utilisé pour l'éligibilité.

   3. Tension artérielle ≤ 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe des patients
9. Fonction pancréatique : le patient doit avoir une fonction pancréatique adéquate, telle que définie par une lipase sérique
10. Fonction neurologique : les patients présentant des crises définies qui suivent un régime anticonvulsivant stable utilisant des médicaments qui n'induisent pas d'enzymes métabolisant le foie pendant au moins 4 semaines sont éligibles pour l'inscription
11. Intégrité pulmonaire : les patients ne doivent avoir subi aucune intervention pulmonaire invasive (y compris un lavage bronchoalvéolaire, une biopsie pulmonaire, une biopsie transbronchique ou une thoracotomie) ou un pneumothorax dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'étude.

12. Chirurgies ou traumatismes :

    1. Les patients ne doivent pas avoir subi d'interventions chirurgicales majeures, d'interventions laparoscopiques, de septicémie, de choc ou de traumatisme physique nécessitant une hospitalisation dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'étude. Le chirurgien principal de toute intervention chirurgicale majeure doit autoriser le traitement antinéoplasique avant l'inscription à l'étude.
    2. Les patients ne doivent pas avoir subi de placement, de révision ou de retrait d'un cathéter central ou d'un orifice sous-cutané (à l'exception d'un cathéter central à insertion périphérique (PICC)) dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude. Informer les patients avec un cathéter central placé chirurgicalement ou un port sous-cutané que le retrait du port une fois inscrit à l'étude nécessiterait de maintenir le traitement de l'étude pendant 4 semaines avant, et il serait recommandé d'effectuer le retrait chirurgical du cathéter central ou du port avant l'initiation du cabozantinib.
    3. Les patients ne doivent pas avoir subi de biopsie au trocart ou à l'aiguille fine dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude.
    4. Toute plaie ou incision chirurgicale doit être cicatrisée, comme déterminé par le médecin traitant, avant l'inscription à l'étude.
    5. L'aspiration et/ou la biopsie de la moelle osseuse ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales dans le cadre de cette étude.
13. Les patients doivent pouvoir avaler les comprimés intacts. Les comprimés ne peuvent pas être coupés ou écrasés.
14. Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (p. traitement de l'étude. Les femmes post-ménarchiques doivent être confirmées comme n'étant pas enceintes au moment de l'inscription.
15. Le patient ou son tuteur légal doit être capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé.
16. Le patient doit être en mesure de commencer le traitement de l'étude au plus tard 12 semaines après la fin du traitement précédent, où 1 semaine = 7 jours.
17. Le patient doit être inscrit à l'étude dans les 14 jours suivant la qualification des études d'imagerie radiographique démontrant la meilleure réponse conformément à la section 3.1.2.
18. Le patient doit être en mesure de commencer le traitement de l'étude au plus tard 7 jours après l'inscription à l'étude.

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