Étude de phase II sur le cabozantinib chez des patients atteints d'un CPNPC RET positif (CRETA)

Critère d'intégration:

1. Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé, en rechute ou métastatique - stade IIIB/IV selon la classification de la 7e International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)
2. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé avant le début de toute procédure d'étude.
3. Diagnostic confirmé pathologiquement (histologie ou cytologie) de carcinome pulmonaire non à petites cellules.
4. Réarrangement du gène RET par analyse en laboratoire local avec une méthode standard approuvée (FISH ou Next Generation Sequencing Panel). Un échantillon tumoral d'archive doit être disponible pour confirmation par le laboratoire central.
5. Homme ou femme et = 18 ans
6. Espérance de vie = 12 semaines
7. Avoir progressé après ou pendant au moins un traitement anticancéreux standard
8. Avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1 (RECIST 1.1); des preuves radiologiques claires de la progression de la maladie après le traitement de première intention doivent être documentées ; aucune radiothérapie antérieure sur le seul site de la maladie mesurable ou évaluable, à moins que ce site ait présenté des signes ultérieurs de progression
9. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1

10. Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate, y compris les éléments suivants :

    • Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 10^9/L
    • Numération plaquettaire > 100 x 10^9/L
    • Hémoglobine > 90 g/L
    • ALT < 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN)
    • AST < 2,5 fois LSN
    • Bilirubine totale
    • Créatinine 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault, la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN)
    • Lipase < 2,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
11. Condition médicale stable, y compris l'absence d'exacerbations aiguës de maladies chroniques, d'infections graves ou de chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription, et autrement notée dans d'autres critères d'inclusion/exclusion
12. Récupéré (c'est-à-dire = toxicité de grade 1) des effets d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie
13. Aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite aiguë ou chronique
14. Pour les femmes : doivent être ménopausées (définies comme une aménhorrée = 12 mois consécutifs) avant la visite de sélection, ou être chirurgicalement stériles. Si elles sont en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif obtenu dans les 3 jours précédant le début du traitement de l'étude doit être documenté ; en outre, les patients doivent accepter d'adopter 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
15. Pour les hommes : même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire statut post-vasectomie) acceptent de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
16. Capacité à se conformer aux exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines précédant la randomisation. Traitement systémique par radionucléides dans les 6 semaines précédant la randomisation. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
2. Traitement antérieur par cabozantinib.
3. Troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
4. Sujets présentant des troubles gastro-intestinaux associés à un risque élevé de perforation de formation de fistule.
5. Sujets présentant un ulcère peptique actif ou ayant des antécédents de saignements gastro-intestinaux cliniquement significatifs dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
6. Patients nécessitant un traitement anticoagulant à dose complète à tout moment avant l'inscription.
7. Utilisation actuelle de l'aspirine, du clopidogrel, de la ticlopidine.
8. Patients atteints de tumeurs envahissant les principaux vaisseaux pulmonaires et/ou présentant des lésions pulmonaires cavitaires.
9. Chirurgie majeure au cours des quatre dernières semaines. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la randomisation et lors d'une intervention chirurgicale mineure au moins 10 jours avant la randomisation. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
10. Sujets présentant des signes cliniques ou radiologiques d'hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

11. Lésions symptomatiques du SNC ou leptoméningées, non traitées antérieurement par radiothérapie.

    Les métastases du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées non traitées sont autorisées si elles sont asymptomatiques. Les patients présentant des symptômes du SNC ou des lésions leptoméningées seront autorisés à participer à cette étude s'ils ont déjà été traités par radiothérapie et sous dose stable de corticostéroïdes et/ou d'anticonvulsivants pendant > 10 jours ou s'ils ne nécessitent pas de tels médicaments.

    La radiothérapie doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant l'inscription, et les patients doivent avoir récupéré des EI liés à la radiothérapie jusqu'au grade 1 (sauf l'alopécie).

12. Antécédents d'anomalie congénitale de la fonction plaquettaire.
13. Patient incapable d'avaler des comprimés
14. Intervalle QT corrigé supérieur à 500 ms (formule de Fridericia)

15. Maladies cardiaques cliniquement significatives et non contrôlées :

    • Angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage
    • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée
    • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une tension artérielle systolique, avec ou sans traitement antihypertenseur. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage
    • Arythmies ventriculaires, arythmies supraventriculaires et nodales non contrôlées par des médicaments
    • Antécédents congénitaux de syndrome QT.
16. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type peuvent être inclus dans l'étude s'ils ont subi une résection complète et qu'aucun signe de maladie active n'est présent.
17. Tout type d'agent anticancéreux systémique dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude, ou dans les 5 demi-vies de l'agent, selon la plus courte (les sujets sous agonistes de la LHRH ou de la GnRH peuvent être maintenus sur ces agents)
18. Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude.
19. Problèmes héréditaires rares de