En studie av Cabozantinib som et vedlikeholdsmiddel for å forhindre progresjon eller tilbakefall i høyrisiko pediatriske solide svulster

3.2 Pasientkvalifikasjonskriterier:

3.2.1 Vurderingskriterier for kvalifisering, basert på sykdomsbyrden ved starten av siste behandlingslinje og tilsvarende respons (pasienter må oppfylle ett av følgende kriterier for å bli vurdert som kvalifisert for registrering):

1. Pasienter som tidligere har hatt målbar sykdom, ved starten av siste behandlingslinje, OG uten evaluerbar sykdom (eller for hvem vurdering av potensiell evaluerbar sykdom ikke vil anses som standardbehandling) er kvalifisert basert på "målbar sykdomsrespons" bare i avsnittet 3.1.2.a.i.
2. Pasienter som tidligere hadde evaluerbar sykdom ved starten av siste behandlingslinje, OG uten målbar sykdom på det tidspunktet, er kvalifisert basert på "evaluerbar sykdom"-definisjon alene i avsnitt 3.1.2.a.ii.
3. Pasienter som tidligere har hatt målbar OG evaluerbar sykdom ved starten av siste behandlingslinje, må oppfylle BÅDE "målbar sykdom" og "evaluerbar sykdom" definisjoner under avsnitt 3.1.2.a.

3.2.2. Sykdomslag. Pasienter må oppfylle en enkelt definisjon av sykdom nedenfor:

1. Stratum 1: Neuroblastom (målregistrering 35 pasienter)

   1. Neuroblastom BR1 hvor pasienten er > 5 år, var i stadium M ved diagnose og oppnådde enten en delvis respons eller stabil sykdom ved slutten av induksjonsterapien. Pasienter må også ha fullført frontlinjebehandling, med eller uten utvidelse av frontlinjebehandling, eller ikke kunne fullføre frontlinjebehandling på grunn av behandlingstoksisitet (f.eks. anafylaksi til immunterapi). Pasienter som er kvalifisert under disse kriteriene kan ha oppnådd en fullstendig respons ved slutten av tidligere behandling.
   2. Neuroblastom BR1 ved slutten av frontlinjebehandling med gjenværende sykdom (inkludert MIBG-avid stabil sykdom i henhold til avsnitt 3.1.2.a.ii,.eller >5 % benmargspåvirkning), men ikke progressiv ved påmelding
   3. Neuroblastom BR2 eller senere.

2. Stratum 2: Svulster i sentralnervesystemet (CNS) (målregistrering 29 pasienter)

   1. Atypiske teratoide rhabdoide svulster (ATRT), BR1 eller senere
   2. Diffuse intrinsic pontine gliomer (DIPG) eller diffuse midtlinjegliomer (DMG), BR1 eller senere. Pasienten må ha minimalt fullført frontlinjebehandling (ytterligere frontlinjebehandlinger er tillatt, men må ha blitt fullført minst 4 uker før kvalifikasjonsscreening).
   3. Høygradige gliomer (HGG, WHO grad 3 eller 4 astrocytomer), BR1 som ikke fikk total reseksjon ved diagnose, eller BR2 eller senere
   4. Medulloblastom med MYC/MYCN-amplifikasjon, BR1 eller senere
   5. Medulloblastom, SHH molekylær subtype OG med TP53-mutasjon OG pasientalder ≥ 3 år ved diagnose, BR1 eller senere
   6. Medulloblastom med noen funksjoner, BR2 eller senere
   7. Kimcelletumor i CNS, BR2 eller senere
   8. Andre CNS-svulster som ikke er identifisert ovenfor, men som er bestemt av den behandlende legen OG hovedetterforskeren, eller delegaten, har ≤25 % 1-års PFS

3. Stratum 3: Sarkomer og andre solide svulster (målregistrering 36 pasienter)

   1. Ondartet rhabdoid svulst, BR1 eller senere
   2. Osteosarkom, BR2 eller senere
   3. Ewing-sarkom med metastaser som ikke gjennomgår fullstendig metastatektomi, BR1 eller senere
   4. Ewing sarkom, BR2 eller senere
   5. Rhabdomyosarkom, med positive kirurgiske marginer ELLER med primær ekstremitettumor med >2 metastaser ved diagnose, BR1 eller senere
   6. Rhabdomyosarkom, alveolær subtype eller fusjonspositiv subtype, BR2 eller senere
   7. Rhabdomyosarkom, embryonal subtype, gruppe 4 ved opprinnelig diagnose, BR2 eller senere
   8. Desmoplastisk liten rund blåcellet svulst, BR1 eller senere
   9. Ethvert annet bløtvevssarkom, BR2 eller senere
   10. Kimcellesvulster utenfor CNS, BR2 eller senere
   11. Wilms tumor, diffus anaplasi histologi, alle stadier, BR2 eller senere
   12. Wilms-svulst, enhver histologi med tilbakefall innen 12 måneder etter diagnose, som har fått tidligere behandling med doksorubicin, og intraabdominalt residiv, BR2 eller senere
   13. Wilms-svulst, BR3 eller senere
   14. Andre solide svulster der pasienten hadde refraktær eller progressiv sykdom etter innledende behandling, unntatt tilfeller av kirurgi alene, og var i stand til å oppnå en påfølgende stabil best respons med et bergingsregime.
   15. Andre solide svulster som ikke oppstår fra sentralnervesystemet med

3.2.3 Inkluderingskriterier for kvalifisering:

1. Alder: ≥ 18 måneder og
2. Ytelsesnivå: Pasienter må ha en Lansky- eller Karnofsky-ytelsesstatusscore på ≥ 50, tilsvarende ECOG-kategoriene 0, 1 eller 2. Bruk Karnofsky for pasienter > 16 år og Lansky for pasienter ≤ 16 år. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppreist i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren. Pasienter bør også komme seg til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v4.03 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttende behandling (se avsnitt 3.2.3, kriterier 4)
3. Pasientens kroppsoverflate (BSA): Pasienter må være ≥0,35 m2 i BSA, ved bruk av Mosteller-formelen, BSA = (((Høyde i cm) * (Vekt i kg))/ 3600)½ innen to uker etter studieopptak

4. Tidligere behandling: Pasienter må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av tidligere behandling, med følgende tidsspesifikasjoner:

   1. Myelosuppressiv kjemoterapi: Pasienter må ikke ha mottatt myelosuppressiv kjemoterapi innen 3 uker etter innmelding til studien (6 uker hvis tidligere behandling inkluderte nitrosourea)
   2. Andre medisinske anti-kreftmidler: Pasienter må ikke ha mottatt ikke-myelosuppressive antikreftmidler, inkludert noen form for småmolekylære kinasehemmere, innen 14 dager etter registrering på studien
   3. Biologisk kreftbehandling (inkludert antistoffbehandling eller cellulær terapi): Pasienter må ikke ha mottatt biologisk kreftbehandling innen 21 dager etter innmelding til studien
   4. Strålebehandling: Pasienter må ikke ha mottatt ekstern strålebehandling til steder utenfor lungene innen 2 uker etter studieregistrering, ekstern strålebehandling til steder i lungene innen 4 uker etter studieregistrering, eller I-131 MIBG-behandling innen 6 uker av studieopptaket. Emner med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling MÅ diskuteres med studieleder eller hans fullmektig for å fastslå egnethet og sikkerhet ved registrering.
   5. Myeloablativ behandling: Pasienter må ikke ha mottatt myeloablativ behandling innen 2 måneder etter studieregistrering, må ikke ha mottatt en blodstamcelle/marg-infusjon innen 3 uker etter studieregistrering, og må ha oppnådd gjenoppretting av blodtellingen i henhold til avsnitt 3.2.3, kriterier 5

5. Benmargsfunksjon: Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon på tidspunktet for studieregistrering, som definert som:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mcL; Pasienter kan ikke ha mottatt filgrastim, pegfilgrastim eller tilsvarende biosimilar innen 14 dager etter studieregistrering
   2. Blodplateantall ≥ 100 000/mcL; Pasienter kan ikke motta mer enn 15 ml/kg blodplatetransfusjoner per uke på tidspunktet for registrering for å oppfylle parametrene; Pasienter kan få en TPO-agonist (f.eks. eltrombopag eller romiplostim) ved registreringstidspunktet, men må ha en stabil dose i minst 14 dager før innrullering
   3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL; pasienter kan ikke motta mer enn 10 ml/kg pakkede røde blodlegemer (PRBCs)/uke transfundert på tidspunktet for registrering på terapi for å oppfylle parametrene; Pasienter kan få erytropoietin eller biosimilar tilsvarende, men må ha vært på en stabil dose og ikke trenge PRBC-transfusjoner i minst 14 dager før studieregistrering
   4. Pasienter med gjenværende benmargsmetastaser ved slutten av siste behandlingslinje må ha stabil sykdom eller bedre ved to benmargsevalueringer med minst 4 ukers mellomrom, med den andre margvurderingen minst 4 uker etter avsluttet siste behandling. Stabil sykdom er definert som

6. Nyrefunksjon: Pasienten må oppfylle kriterier for både a. og b. nedenfor for å ha tilstrekkelig nyrefunksjon, innen 2 uker etter studieregistrering

   1. Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2, i henhold til institusjonell standardtesting ELLER serumkreatinin basert på alder/kjønn basert på tabell i protokoll.
   2. Urinprotein: ≤ 30 mg/dl i urinanalyse (ren fangst anbefales), tilsvarende ≤ 1+ på peilepinne

   ELLER

   kvantitativt urinprotein < 1000 mg i en 24-timers urinprøve.

   MERK: Hvis den første urinanalysen viser >1+ eller 30 mg/dL urinprotein, bør et 24-timers kvantitativt urinprotein brukes, som beskrevet ovenfor, for kvalifiseringsvurdering.

7. Leverfunksjon: Pasienten må oppfylle ALLE kriteriene nedenfor innen 14 dager etter studieregistrering for å ha tilstrekkelig leverfunksjon:

   1. Total bilirubin < 2x institusjonell øvre normalgrense (ULN) for alder
   2. ALT
   3. Serumalbumin >2,7 g/dL

8. Kardiovaskulær funksjon: Pasienter må ha tilstrekkelig kardiovaskulær funksjon som definert som:

   1. Ingen signifikante arytmier, hjerneslag, forbigående iskemiske anfall eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studieregistrering

   2. QTc ≤ 480 msek innen 7 dager etter studieregistrering (beregnet ved hjelp av Bazett-beregning eller Fridericia-beregning i henhold til institusjonell omsorgsstandard; uansett hvilken beregning som brukes for kvalifisering, må brukes for alle fremtidige QTc-beregninger).

      Et enkelt EKG med QTc som oppfyller kriteriet ovenfor er tilstrekkelig. Men hvis et første EKG viser en QTc >480 ms, skaffe to ekstra EKG med hvert EKG med minst 30 minutters mellomrom. Beregn hver enkelt QTc med samme beregningsmetode og gjennomsnitt verdiene; den resulterende gjennomsnittlige QTc vil bli brukt for kvalifisering.

   3. Blodtrykk ≤ 95. persentil for alder, høyde og kjønn for pasienter
9. Pankreasfunksjon: Pasienten må ha tilstrekkelig pankreasfunksjon, som definert av en serumlipase
10. Nevrologisk funksjon: Pasienter med definerte anfall som er på et stabilt antikonvulsivt regime som bruker legemidler som ikke induserer levermetaboliserende enzymer på minst 4 uker, er kvalifisert for registrering
11. Lungeintegritet: Pasienter må ikke ha hatt noen invasiv pulmonal prosedyre (inkludert bronkoalveolær lavage, lungebiopsi, transbronkial biopsi eller torakotomi) eller pneumothorax innen 4 uker etter innmelding til studien.

12. Operasjoner eller traumer:

    1. Pasienter må ikke ha hatt noen større kirurgiske prosedyrer, laparoskopiske prosedyrer, sepsis, sjokk eller fysiske traumer som krever sykehusinnleggelse innen 4 uker etter innmelding til studien. Primærkirurgen for større kirurgiske prosedyrer må godkjenne antineoplastisk behandling før opptak til studien.
    2. Pasienter må ikke ha fått plassering, revisjon eller fjerning av en sentral linje eller subkutan port (unntatt et perifert innsatt sentralkateter (PICC)) innen 7 dager etter studieregistrering. Informer pasienter med en kirurgisk plassert sentrallinje eller subkutan port at fjerning av porten når den først er registrert i studien vil kreve å holde studiebehandlingen i 4 uker før, og kirurgisk fjerning av sentrallinjen eller porten vil bli anbefalt å utføres før oppstart av cabozantinib.
    3. Pasienter må ikke ha tatt en kjerne- eller finnålsbiopsi innen 7 dager etter påmelding til studien.
    4. Eventuelle kirurgiske sår eller snitt må leges, som bestemt av behandlende lege, før påmelding til studie.
    5. Benmargsaspirasjon og/eller biopsi regnes ikke som kirurgiske prosedyrer for formålet med denne studien.
13. Pasienter må kunne svelge tabletter intakte. Tabletter kan ikke kuttes eller knuses.
14. Seksuelt aktive, fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandling. Postmenarkale kvinner må bekreftes at de ikke er gravide ved påmelding.
15. Pasient eller juridisk verge må være i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert dokumentet for informert samtykke.
16. Pasienten må kunne starte studiebehandling senest 12 uker etter avsluttet tidligere behandling, hvor 1 uke = 7 dager.
17. Pasienten må registreres i studien innen 14 dager etter kvalifiserte radiografiske bildestudier som viser best respons i henhold til avsnitt 3.1.2.
18. Pasienten skal kunne starte studiebehandling senest 7 dager fra studieopptaket.

SE PROTOKOLL FOR YTTERLIGERE UTSLUTTELSESKRITERIER