Cabozantinib chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé avec fusion RET et ceux présentant d'autres génotypes : fusions ROS1 ou NTRK ou augmentation de l'activité MET ou AXL

Critère d'intégration:

Un sujet doit répondre pleinement à tous les critères suivants pour être éligible à l'étude:

1. Le sujet a un diagnostic pathologique de carcinome pulmonaire non à petites cellules qui est métastatique ou non résécable.

2. Présence documentée :

   1. Groupe A : fusions KIF5B/RET ou variantes apparentées de RET.

   2. Groupe B : l'une des aberrations suivantes

      ii. Fusion NTRK iii. Surexpression, amplification ou mutation de MET iv. Surexpression, amplification ou mutation d'AXL

   3. Groupe C : fusion ROS1
   4. GROUPE D : RET-fusion post-progression sur inhibiteur sélectif de RET
3. Le sujet a ≥ 18 ans au jour du consentement.
4. Maladie mesurable par RECIST1.1
5. Le sujet a un statut de performance Karnofsky > 70 %.

6. Le sujet a une fonction d'organe et de moelle et des valeurs de laboratoire comme suit :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 sans soutien du facteur de stimulation des colonies
   2. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   3. Bilirubine ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les sujets avec un Gilbert connu. maladie, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL

   4. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 mL/min. Pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée :

      Homme : ClCr (mL/min) = (140 - âge) × poids (kg) / (créatinine sérique × 72) Femme :

      Multipliez le résultat ci-dessus par 0,85

   5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)

      ≤ 3,0 × LSN si aucune atteinte hépatique, ou ≤ 5 × LSN avec atteinte hépatique

   6. Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) de créatinine ou protéines urinaires sur 24 h < 1 g
   7. Phosphore, magnésium et potassium sériques ≥ LIN après une supplémentation adéquate si nécessaire
   8. Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé. Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont oraux. des contraceptifs sont également utilisés. Tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une seconde méthode de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage.
   9. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées.
   10. La postménopause est définie comme une aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs. Note:

les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou toute autre raison réversible.

Critère d'exclusion:

1. Tout type d'agent anticancéreux systémique (y compris expérimental) dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude, ou dans les 5 demi-vies de l'agent, selon la plus courte. Les sujets sous agonistes de la LHRH ou de la GnRH peuvent être maintenus sous ces agents.
2. Traitement antérieur par cabozantinib
3. Radiothérapie pour les métastases osseuses ou cérébrales dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 4 semaines. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
4. Le sujet n'a pas récupéré à la ligne de base ou CTCAE ≤ Grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie et d'autres EI non cliniquement significatifs.

5. Métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées connues ou épidurale crânienne ; les sujets précédemment traités et recevant une dose stable de corticostéroïdes et/ou d'anticonvulsivants pendant > 10 jours, ou ne nécessitant pas de tels médicaments, sont éligibles. Les scintigraphies cérébrales de base ne sont pas nécessaires pour confirmer l'éligibilité.

   Radiothérapie pour les métastases osseuses ou cérébrales dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ; ou toute autre radiothérapie externe ou traitement systémique avec des radionucléides dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles

6. Le sujet nécessite un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, à moins qu'il ne soit jugé cliniquement dangereux d'arrêter, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, de l'héparine non fractionnée, de la thrombine ou des inhibiteurs du facteur Xa, ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel). L'aspirine à faible dose (≤ 100 mg/jour), la warfarine à faible dose (≤ 1 mg/jour) sont autorisées. Les doses prophylactiques et/ou thérapeutiques d'héparine de bas poids moléculaire (fractionnée) (HBPM) sont autorisées et sont les agents à administrer de préférence.

7. Le sujet a présenté l'un des événements suivants dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

   • hématémèse cliniquement significative ou saignement gastro-intestinal
   • Hémoptysie cliniquement significative de ≥ 0,5 cuillère à thé (2,5 ml) de sang rouge c. tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire
8. Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
9. Le sujet a une tumeur en contact avec des vaisseaux sanguins majeurs envahissants
10. Le sujet présente des signes de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib.

11. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

    • Troubles cardiovasculaires, y compris Insuffisance cardiaque congestive (CHF) : Classe III (modérée) ou Classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage

      • HTA concomitante non contrôlée définie comme une TA soutenue ≥ 150 mm Hg systolique ou ≥ 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal Hg diastolique, alors la TA ne répond pas à la définition de soutenue.)

        ---- Tout antécédent congénital de syndrome du QT long.

      • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

        • angine de poitrine instable
        • arythmies cardiaques cliniquement significatives
        • accident vasculaire cérébral (y compris AIT ou autre événement ischémique) infarctus du myocarde
        • événement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique sauf si l'anticoagulation est telle que stipulée dans le critère d'exclusion #6. (Remarque : les sujets avec un filtre veineux (par ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude)

    • Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

      • L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étudeF

        • tumeur/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale (l'ascite abdominale maligne ne constitue pas une invasion de la muqueuse)
        • ulcère gastro-duodénal actif,
        • maladie intestinale inflammatoire (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, angiocholite ou appendicite symptomatique
        • syndrome de malabsorption

      • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

        • antécédent de fistule abdominale
        • perforation gastro-intestinale
        • occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
        • abcès intra-abdominal. Remarque : La résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si l'abcès s'est produit il y a plus de 6 mois. Chirurgie gastro-intestinale (en particulier lorsqu'elle est associée à une cicatrisation retardée ou incomplète) dans les 28 jours. Remarque : La guérison complète après une chirurgie abdominale doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si la chirurgie a eu lieu il y a plus de 28 jours.
    • Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube PEG dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ou des signes concomitants de tumeur intraluminale impliquant la trachée et l'œsophage.

    • Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

      • infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
      • plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
      • histoire de la greffe d'organe
      • hypothyroïdie ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant non compensé dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
      • Chirurgie majeure (p. ex., thoracotomie, ablation ou biopsie d'une métastase cérébrale) dans les 3 mois précédant la semaine 1, jour 1. La cicatrisation complète de la plaie résultant d'une chirurgie majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la semaine 1, jour 1 et d'une chirurgie mineure (p. ex., simple excision, extraction) au moins 10 jours avant la Semaine 1 Jour 1. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles.
      • antécédent de chirurgie majeure comme suit :
12. Le sujet est incapable d'avaler des comprimés
13. Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms 14 jours avant Semaine 1 Jour 1
14. Le sujet est enceinte ou allaite.
15. Le sujet a une allergie ou une hypersensibilité préalablement identifiée aux composants de la formulation du traitement à l'étude.
16. Le sujet est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée.
17. Tumeur maligne concomitante non contrôlée qui limiterait l'évaluation de l'efficacité du cabozantinib.