Combinaison néoadjuvante d'atezolizumab/bevacizumab versus radiothérapie néoadjuvante (ADVANCE HCC)

Critère d'intégration:

1. CHC solitaire prouvé par biopsie sans envahissement biliaire, ni métastases,
2. PVTT impliquant les branches de la veine porte : Vp1-Vp3 (Classification japonaise des CHC avec PVTT, voir Annexe II),
3. <10 cm de diamètre maximal au scanner ou à l'IRM,
4. Child-Pugh classe A (voir annexe III), dans les 14 jours précédant la randomisation. (Tous les paramètres sans transfusion dans les 3 mois).
5. Âge > 18 ans.

Critère d'exclusion:

1. Paramètres de laboratoire anormaux (dans les 14 jours suivant la randomisation) :

   1. Hémoglobine < 90 g/L
   2. Numération plaquettaire < 75 x 109/L sans transfusion
   3. RNI > 1,25
   4. Créatinine sérique > 1,5 x LSN
   5. Bandelette urinaire pour protéinurie > 2 (sauf si un prélèvement d'urine sur 24 heures démontre < 1,5 g de protéines en 24 heures.

2. Traitement antérieur du CHC :

   1. Thérapie systémique, chirurgie ou radiothérapie,
   2. Traitement local du foie (par exemple, ablation ou embolisation) dans les 28 jours précédant la randomisation.
3. Statut de performance ECOG > 2 (voir Annexe IV).
4. Plaie non cicatrisante, ulcères cutanés ou fracture osseuse incomplètement cicatrisée.
5. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début prévu du traitement à l'étude.
6. Antécédents de saignement de varices œsophagiennes et/ou gastriques ou risque élevé de saignement de varices observé à l'endoscopie (EGD normal requis dans les 6 mois suivant la randomisation).
7. Antécédents de perforation gastro-intestinale, de fistules abdominales ou d'abcès intra-abdominaux.

8. Maladie cardiovasculaire importante :

   1. Maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure),
   2. Infarctus du myocarde, angor instable ou accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois,
   3. Arythmie instable,
   4. Hypertension artérielle mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (TA) > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg) basée sur une moyenne de > 3 lectures de TA sur > 2 séances), ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ,
   5. Anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente dans les 6 mois précédant la randomisation
9. Contre-indication connue au bevacizumab ou à l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) : maladie auto-immune ou déficit immunitaire actif ou antérieur, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides , granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques, hypophysite auto-immune ou pancréatite auto-immune. Inclut l'hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab ; Produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou autres anticorps humains ou humanisés recombinants. Hypersensibilité connue à l'atezolizumab ou à l'un des excipients. (Remarque : les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde et ceux atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude).
10. Antécédents connus de (virus de l'immunodéficience humaine (VIH), co-infection par le VHB et le VHC). Pour les patients atteints de VHB actif : ADN du VHB <500 UI/mL obtenu dans les 28 jours précédant la randomisation et le traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale, par exemple, l'entécavir) pendant au moins 14 jours avant l'entrée dans l'étude et la volonté de poursuivre le traitement pour la durée de l'étude.
11. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.
12. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou signes de pneumonie active.
13. Tuberculose active.
14. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
15. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.
16. Administration récente d'un vaccin vivant.
17. Antécédents de malignité autre que le CHC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, d'un carcinome cutané non mélanome, d'un cancer localisé de la prostate, d'un carcinome canalaire in situ du sein ou d'un cancer de l'utérus de stade I.
18. Traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la randomisation.
19. Traitement avec un médicament immunosuppresseur (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 14 jours précédant la randomisation, ou anticipation du besoin d'un médicament immunosuppresseur systémique pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes : a) patients ayant reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose unique pulsée d'un médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste), ou b) patients ayant reçu des minéralocorticoïdes ( ex., fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne.
20. Utilisation actuelle ou récente (dans les 7 jours suivant la randomisation) d'aspirine (325 mg/jour), de dipyramidole, de ticlopidine, de clopidogrel ou de cilostazol, d'antagonistes de la vitamine K, d'anticoagulants oraux directs (AOD), d'HBPM.
21. Antécédents récents (dans les 4 semaines) d'hémoptysie.
22. Antécédents d'AIT, d'AVC ou de tout événement thrombotique artériel dans les 12 mois précédant la randomisation.
23. Neuropathie sensorielle/motrice supérieure ou égale au grade 2, tel que défini par le NCI CTCAE et antécédents d'hypomagnésémie.
24. Réaction allergique grave connue au produit de contraste (par exemple, anaphylaxie).
25. Femmes enceintes ou allaitantes.
26. Incapacité à donner un consentement éclairé.