Neoadjuvantní kombinace atezolizumab/bevacizumab versus neoadjuvantní radiační terapie (ADVANCE HCC)

Kritéria pro zařazení:

1. Biopticky prokázaný solitární HCC bez biliární invaze nebo metastáz,
2. PVTT zahrnující větve portální žíly: Vp1-Vp3 (japonská klasifikace pro HCC s PVTT, viz příloha II),
3. <10 cm maximální průměr na CT nebo MRI,
4. Child-Pugh třída A (viz Příloha III), během 14 dnů před randomizací. (Všechny parametry bez transfuze do 3 měsíců).
5. Věk > 18 let.

Kritéria vyloučení:

1. Abnormální laboratorní parametry (do 14 dnů od randomizace):

   1. Hemoglobin < 90 g/l
   2. Počet krevních destiček < 75 x 109/l bez transfuze
   3. INR >1,25
   4. Sérový kreatinin > 1,5 x ULN
   5. Měrka moči na proteinurii > 2 (pokud 24hodinový sběr moči neprokáže < 1,5 g bílkovin za 24 hodin.

2. Předchozí léčba HCC:

   1. Systémová terapie, chirurgie nebo radiační terapie,
   2. Lokální léčba jater (např. ablace nebo embolizace) během 28 dnů před randomizací.
3. Stav výkonnosti ECOG > 2 (viz Příloha IV).
4. Nehojící se rána, kožní vředy nebo neúplně zhojená zlomenina kosti.
5. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před plánovaným zahájením studijní terapie.
6. Krvácení z jícnových a/nebo žaludečních varixů v anamnéze nebo vysoké riziko krvácení z varixů pozorované při endoskopii (normální EGD je vyžadováno do 6 měsíců od randomizace).
7. Anamnéza GI perforace, břišní píštěle nebo intraabdominálního abscesu.

8. Významné kardiovaskulární onemocnění:

   1. Srdeční onemocnění New York Heart Association (třída II nebo vyšší),
   2. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cerebrovaskulární příhoda během posledních 3 měsíců,
   3. Nestabilní arytmie,
   4. Špatně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak (BP) > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) na základě průměru > 3 naměřených hodnot TK při > 2 sezeních) nebo předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie ,
   5. Aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen během 6 měsíců před randomizací
9. Známá kontraindikace bevacizumabu nebo inhibitoru imunitního kontrolního bodu (ICI): Aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, včetně, ale bez omezení, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek , Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom nebo roztroušená skleróza, autoimunitní hypofyzitida nebo autoimunitní pankreatitida. Zahrnuje známou přecitlivělost na kteroukoli složku bevacizumabu; Produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky. Známá přecitlivělost na atezolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku. (Poznámka: Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormon substituční štítné žlázy, a pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu).
10. Známá anamnéza (virus lidské imunodeficience (HIV), koinfekce HBV a HCV). Pro pacienty s aktivní HBV: HBV DNA < 500 IU/ml získaná během 28 dnů před randomizací a anti-HBV léčbou (podle místního standardu péče, např. entekavir) po dobu minimálně 14 dnů před vstupem do studie a ochota pokračovat v léčbě po dobu studia.
11. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
12. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem vyvolaná pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy.
13. Aktivní tuberkulóza.
14. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
15. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
16. Nedávné podání živé vakcíny.
17. Anamnéza jiné malignity než HCC během 5 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty, duktálního karcinomu in situ prsu nebo karcinomu dělohy I. stadia.
18. Léčba silnými induktory CYP3A4 během 14 dnů před randomizací.
19. Léčba imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-α látky) během 14 dnů před randomizací nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami: a) pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů při alergii na kontrast), nebo b) pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy ( např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma, nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
20. Současné nebo nedávné (do 7 dnů od randomizace) užívání aspirinu (325 mg/den), dipyramidolu, tiklopidinu, klopidogrelu nebo cilostazolu, antagonistů vitaminu K, přímých perorálních antikoagulancií (DOAC), LMWH.
21. Nedávná anamnéza (během 4 týdnů) hemoptýzy.
22. Anamnéza TIA, CVA nebo jakékoli arteriální trombotické příhody během 12 měsíců před randomizací.
23. Senzorická/motorická neuropatie vyšší nebo rovna 2. stupni, jak je definováno NCI CTCAE, a hypomagnezémie v anamnéze.
24. Známá závažná alergická reakce na kontrast (např. anafylaxe).
25. Těhotné nebo kojící ženy.
26. Neschopnost poskytnout informovaný souhlas.