Combinación neoadyuvante de atezolizumab/bevacizumab versus radioterapia neoadyuvante (ADVANCE HCC)

Criterios de inclusión:

1. CHC solitario comprobado por biopsia sin invasión biliar o metástasis,
2. PVTT que involucra las ramas de la vena porta: Vp1-Vp3 (Clasificación japonesa para HCC con PVTT, ver Apéndice II),
3. <10 cm de diámetro máximo en CT o MRI,
4. Clase A de Child-Pugh (consulte el Apéndice III), dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. (Todos los parámetros sin transfusión dentro de los 3 meses).
5. Edad > 18 años.

Criterio de exclusión:

1. Parámetros de laboratorio anormales (dentro de los 14 días de la aleatorización):

   1. Hemoglobina < 90 g/L
   2. Recuento de plaquetas < 75 x 109/L sin transfusión
   3. IIN >1,25
   4. Creatinina sérica > 1,5 x LSN
   5. Tira reactiva de orina para proteinuria > 2 (a menos que una recolección de orina de 24 horas demuestre < 1,5 g de proteína en 24 horas.

2. Terapia previa para CHC:

   1. Terapia sistémica, cirugía o radioterapia,
   2. Terapia local para el hígado (p. ej., ablación o embolización) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
3. Estado funcional ECOG > 2 (ver Apéndice IV).
4. Herida que no cicatriza, úlceras en la piel o fractura ósea que no cicatriza por completo.
5. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio planificado de la terapia del estudio.
6. Antecedentes de sangrado por várices esofágicas y/o gástricas o alto riesgo de sangrado por várices observadas en la endoscopia (se requiere EGD normal dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización).
7. Antecedentes de perforación gastrointestinal, fístula abdominal o absceso intraabdominal.

8. Enfermedad cardiovascular significativa:

   1. Enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o mayor),
   2. Infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses,
   3. arritmia inestable,
   4. Hipertensión arterial mal controlada (definida como presión arterial sistólica (PA) > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) basada en un promedio de > 3 lecturas de PA en > 2 sesiones) o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva ,
   5. Aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
9. Contraindicación conocida para bevacizumab o inhibidor del punto de control inmunitario (ICI): activa o con antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmunitaria, incluidas, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos , granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, hipofisitis autoinmune o pancreatitis autoinmune. Incluye hipersensibilidad conocida a cualquier componente de Bevacizumab; Productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados. Hipersensibilidad conocida a atezolizumab o a alguno de los excipientes. (Nota: Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo y aquellos con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio).
10. Antecedentes conocidos de (virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), coinfección por VHB y VHC). Para pacientes con VHB activo: ADN del VHB <500 UI/mL obtenido dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización y tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local, p. ej., entecavir) durante un mínimo de 14 días antes del ingreso al estudio y voluntad de continuar el tratamiento por la duración del estudio.
11. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
12. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa.
13. Tuberculosis activa.
14. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
15. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio.
16. Administración reciente de vacuna viva.
17. Historial de malignidad distinta del CHC dentro de los 5 años previos a la selección, con la excepción de carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de mama o cáncer uterino en estadio I.
18. Tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 en los 14 días anteriores a la aleatorización.
19. Tratamiento con un medicamento inmunosupresor (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización, o anticipación de la necesidad de un medicamento inmunosupresor sistémico durante el tratamiento del estudio. con las siguientes excepciones: a) pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste), o b) pacientes que recibieron mineralocorticoides ( ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal.
20. Uso actual o reciente (dentro de los 7 días de la aleatorización) de aspirina (325 mg/día), dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel o cilostazol, antagonistas de la vitamina K, anticoagulantes orales directos (DOAC), HBPM.
21. Antecedentes recientes (dentro de las 4 semanas) de hemoptisis.
22. Antecedentes de TIA, CVA o cualquier evento trombótico arterial dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización.
23. Neuropatía sensorial/motora mayor o igual a grado 2, según lo definido por el NCI CTCAE y antecedentes de hipomagnesemia.
24. Reacción alérgica grave conocida al contraste (p. ej., anafilaxia).
25. Mujeres embarazadas o lactantes.
26. Incapacidad para proporcionar consentimiento informado.