Неоадъювантная комбинация атезолизумаба/бевацизумаба в сравнении с неоадъювантной лучевой терапией (ADVANCE HCC)

Критерии включения:

1. Подтвержденный биопсией солитарный ГЦК без билиарной инвазии или метастазов,
2. PVTT с вовлечением ветвей воротной вены: Vp1-Vp3 (Японская классификация ГЦК с PVTT, см. Приложение II),
3. Максимальный диаметр <10 см на КТ или МРТ,
4. Класс А по Чайлд-Пью (см. Приложение III), в течение 14 дней до рандомизации. (Все показатели без трансфузии в течение 3 мес).
5. Возраст > 18 лет.

Критерий исключения:

1. Аномальные лабораторные параметры (в течение 14 дней после рандомизации):

   1. Гемоглобин < 90 г/л
   2. Количество тромбоцитов < 75 x 109/л без переливания
   3. МНО > 1,25
   4. Креатинин сыворотки > 1,5 x ULN
   5. Тест-полоска для анализа мочи на протеинурию > 2 (если 24-часовой сбор мочи не показывает < 1,5 г белка за 24 часа.

2. Предыдущая терапия ГЦК:

   1. Системная терапия, хирургическое вмешательство или лучевая терапия,
   2. Местная терапия печени (например, абляция или эмболизация) в течение 28 дней до рандомизации.
3. Статус производительности по ECOG > 2 (см. Приложение IV).
4. Незаживающие раны, язвы на коже или не полностью зажившие переломы костей.
5. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до запланированного начала исследуемой терапии.
6. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и/или желудка в анамнезе или высокий риск кровотечения из варикозно расширенных вен, выявленный при эндоскопии (требуется нормальная ЭГДС в течение 6 месяцев после рандомизации).
7. Перфорация желудочно-кишечного тракта, абдоминальные свищи или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе.

8. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания:

   1. Кардиологические заболевания Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше),
   2. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или нарушение мозгового кровообращения в течение последних 3 месяцев,
   3. нестабильная аритмия,
   4. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) на основании в среднем > 3 показателей АД на > 2 сеансах) или гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе ,
   5. Аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий в течение 6 месяцев до рандомизации
9. Известные противопоказания к применению бевацизумаба или ингибитора иммунных контрольных точек (ICI): активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител. , гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, аутоиммунный гипофизит или аутоиммунный панкреатит. Включает известную гиперчувствительность к любому компоненту бевацизумаба; Продукты клеток яичников китайского хомячка или другие рекомбинантные человеческие или гуманизированные антитела. Известная гиперчувствительность к атезолизумабу или любому из вспомогательных веществ. (Примечание: к участию в исследовании допускаются пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительный гормон щитовидной железы, и пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин).
10. Известный анамнез (вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), коинфекция ВГВ и ВГС). Для пациентов с активным ВГВ: ДНК ВГВ <500 МЕ/мл, полученная в течение 28 дней до рандомизации и лечения против ВГВ (в соответствии с местным стандартом лечения, например, энтекавиром) в течение как минимум 14 дней до включения в исследование и готовность продолжать лечение на продолжительность исследования.
11. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
12. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита.
13. Активный туберкулез.
14. Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
15. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
16. Недавнее введение живой вакцины.
17. Злокачественное новообразование, отличное от ГЦК, в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи, локализованного рака предстательной железы, протоковой карциномы in situ молочной железы или рака матки I стадии.
18. Лечение сильными индукторами CYP3A4 в течение 14 дней до рандомизации.
19. Лечение иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 14 дней до рандомизации или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения, за следующими исключениями: а) пациенты, получавшие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), или б) пациенты, получавшие минералокортикоиды ( например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности.
20. Текущее или недавнее (в течение 7 дней после рандомизации) применение аспирина (325 мг/сут), дипирамидола, тиклопидина, клопидогреля или цилостазола, антагонистов витамина К, прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК), НМГ.
21. Недавняя история (в течение 4 недель) кровохарканья.
22. История TIA, CVA или любого артериального тромботического события в течение 12 месяцев до рандомизации.
23. Сенсорная/моторная невропатия выше или равна 2 степени, согласно определению NCI CTCAE и гипомагниемии в анамнезе.
24. Известные тяжелые аллергические реакции на контраст (например, анафилаксия).
25. Беременные или кормящие женщины.
26. Невозможность дать информированное согласие.