Neoadjuvant kombinasjon av atezolizumab/bevacizumab versus neoadjuvant strålebehandling (ADVANCE HCC)

Inklusjonskriterier:

1. Biopsi påvist ensom HCC uten galleinvasjon eller metastaser,
2. PVTT som involverer portalvenegrenene: Vp1-Vp3 (japansk klassifisering for HCC med PVTT, se vedlegg II),
3. <10 cm maksimal diameter på CT eller MR,
4. Child-Pugh klasse A (se vedlegg III), innen 14 dager før randomisering. (Alle parametere uten transfusjon innen 3 måneder).
5. Alder > 18 år.

Ekskluderingskriterier:

1. Unormale laboratorieparametre (innen 14 dager etter randomisering):

   1. Hemoglobin < 90 g/L
   2. Blodplateantall < 75 x 109/L uten transfusjon
   3. INR >1,25
   4. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
   5. Urinpeilepinne for proteinuri > 2 (med mindre en 24-timers urinsamling viser < 1,5 g protein i løpet av 24 timer.

2. Tidligere behandling for HCC:

   1. Systemisk terapi, kirurgi eller strålebehandling,
   2. Lokal terapi til leveren (f.eks. ablasjon eller embolisering) innen 28 dager før randomisering.
3. ECOG ytelsesstatus > 2 (se vedlegg IV).
4. Ikke-helende sår, hudsår eller ufullstendig tilhelet benbrudd.
5. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før planlagt start av studieterapi.
6. Anamnese med blødning fra esophageal og/eller gastriske varicer eller høy risiko for blødning fra varicer sett ved endoskopi (normal EGD kreves innen 6 måneder etter randomisering).
7. Anamnese med GI-perforering, abdominale fistler eller intraabdominal abscess.

8. Betydelig kardiovaskulær sykdom:

   1. New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere),
   2. Hjerteinfarkt, ustabil angina eller cerebrovaskulær ulykke innen de siste 3 månedene,
   3. Ustabil arytmi,
   4. Dårlig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk (BP) > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) basert på et gjennomsnitt på > 3 BP-avlesninger på > 2 økter), eller tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati ,
   5. Aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose innen 6 måneder før randomisering
9. Kjent kontraindikasjon for Bevacizumab eller Immune Checkpoint Inhibitor (ICI): Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsyndrom, antikroppssykdom. , Wegener granulomatose, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom eller multippel sklerose, autoimmun hypofysitt eller autoimmun pankreatitt. Inkluderer kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i Bevacizumab; Kinesisk hamster eggstokkcelleprodukter eller andre rekombinante humane eller humaniserte antistoffer. Kjent overfølsomhet overfor Atezolizumab eller noen av hjelpestoffene. (Merk: Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon og de med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien).
10. Kjent historie med (Humant immunsviktvirus (HIV), HBV og HCV samtidig infeksjon). For pasienter med aktiv HBV: HBV-DNA <500 IE/ml oppnådd innen 28 dager før randomisering og anti-HBV-behandling (i henhold til lokale standarder for behandling, f.eks. entecavir) i minimum 14 dager før studiestart og vilje til å fortsette behandlingen for lengden på studiet.
11. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt.
13. Aktiv tuberkulose.
14. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
15. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
16. Nylig administrering av levende vaksine.
17. Andre maligniteter enn HCC innen 5 år før screening, med unntak av adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ av bryst eller stadium I livmorkreft.
18. Behandling med sterke CYP3A4-induktorer innen 14 dager før randomisering.
19. Behandling med et immunsuppressivt medikament (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 14 dager før randomisering, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak: a) pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for kontrastallergi), eller b) pasienter som fikk mineralokortikoider ( for eksempel fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt.
20. Nåværende eller nylig (innen 7 dager etter randomisering) bruk av aspirin (325 mg/dag), dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel eller cilostazol, vitamin K-antagonister, direkte orale antikoagulantia (DOAC), LMWH.
21. Nylig historie (innen 4 uker) med hemoptyse.
22. Anamnese med TIA, CVA eller en hvilken som helst arteriell trombotisk hendelse innen 12 måneder før randomisering.
23. Sensorisk/motorisk nevropati større enn eller lik grad 2, som definert av NCI CTCAE og historie med hypomagnesemi.
24. Kjent alvorlig allergisk reaksjon på kontrast (f.eks. anafylaksi).
25. Graviditet eller ammende kvinner.
26. Manglende evne til å gi informert samtykke.