Combinação Neoadjuvante de Atezolizumabe/Bevacizumabe Versus Radioterapia Neoadjuvante (ADVANCE HCC)

Critério de inclusão:

1. CHC solitário comprovado por biópsia sem invasão biliar ou metástases,
2. PVTT envolvendo os ramos da veia porta: Vp1-Vp3 (Classificação Japonesa para CHC com PVTT, ver Apêndice II),
3. <10 cm de diâmetro máximo na TC ou RM,
4. Child-Pugh Classe A (ver Apêndice III), dentro de 14 dias antes da randomização. (Todos os parâmetros sem transfusão dentro de 3 meses).
5. Idade > 18 anos.

Critério de exclusão:

1. Parâmetros laboratoriais anormais (dentro de 14 dias após a randomização):

   1. Hemoglobina < 90 g/L
   2. Contagem de plaquetas < 75 x 109/L sem transfusão
   3. RNI >1,25
   4. Creatinina sérica > 1,5 x LSN
   5. Tira reagente de urina para proteinúria > 2 (a menos que uma coleta de urina de 24 horas demonstre < 1,5 g de proteína em 24 horas.

2. Terapia prévia para CHC:

   1. Terapia sistêmica, cirurgia ou radioterapia,
   2. Terapia local para o fígado (por exemplo, ablação ou embolização) dentro de 28 dias antes da randomização.
3. Estado de desempenho ECOG > 2 (ver Apêndice IV).
4. Ferida que não cicatriza, úlceras cutâneas ou fratura óssea incompletamente cicatrizada.
5. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início planejado da terapia do estudo.
6. História de sangramento de varizes esofágicas e/ou gástricas ou alto risco de sangramento de varizes observadas na endoscopia (EGD normal exigida dentro de 6 meses após a randomização).
7. História de perfuração gastrointestinal, fístula abdominal ou abscesso intra-abdominal.

8. Doença cardiovascular significativa:

   1. Doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior),
   2. Infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses,
   3. Arritmia instável,
   4. Hipertensão arterial mal controlada (definida como pressão arterial sistólica (PA) > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) com base em uma média de > 3 leituras de PA em > 2 sessões), ou história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva ,
   5. Aneurisma da aorta requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente dentro de 6 meses antes da randomização
9. Contraindicação conhecida para Bevacizumabe ou Inibidor do Ponto de Verificação Imune (ICI): Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide , granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla, hipofisite autoimune ou pancreatite autoimune. Inclui hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de Bevacizumab; Produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados. Hipersensibilidade conhecida ao Atezolizumabe ou a qualquer um dos excipientes. (Observação: pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide e aqueles com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo).
10. História conhecida de (co-infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), HBV e HCV). Para pacientes com HBV ativo: HBV DNA <500IU/mL obtido 28 dias antes da randomização e tratamento anti-HBV (de acordo com o padrão local de tratamento, por exemplo, entecavir) por um período mínimo de 14 dias antes da entrada no estudo e disposição para continuar o tratamento para a duração do estudo.
11. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
12. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa.
13. Tuberculose ativa.
14. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
15. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
16. Administração recente de vacina viva.
17. História de malignidade diferente de CHC dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama ou câncer uterino em estágio I.
18. Tratamento com indutores fortes de CYP3A4 dentro de 14 dias antes da randomização.
19. Tratamento com uma medicação imunossupressora (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 14 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções: a) pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) ou b) pacientes que receberam mineralocorticóides ( ex., fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal.
20. Uso atual ou recente (dentro de 7 dias da randomização) de aspirina (325mg/dia), dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel ou cilostazol, antagonistas da vitamina K, anticoagulantes orais diretos (DOACs), HBPM.
21. História recente (dentro de 4 semanas) de hemoptise.
22. História de TIA, AVC ou qualquer evento trombótico arterial dentro de 12 meses antes da randomização.
23. Neuropatia sensitiva/motora maior ou igual ao grau 2, conforme definido pelo NCI CTCAE e história de hipomagnesemia.
24. Reação alérgica grave conhecida ao contraste (por exemplo, anafilaxia).
25. Mulheres grávidas ou lactantes.
26. Incapacidade de fornecer consentimento informado.