Neoadjuvante Kombination von Atezolizumab/Bevacizumab versus neoadjuvante Strahlentherapie (ADVANCE HCC)

Einschlusskriterien:

1. Durch Biopsie wurde ein solitäres HCC ohne Galleninvasion oder Metastasen nachgewiesen.
2. PVTT mit Beteiligung der Pfortaderäste: Vp1–Vp3 (japanische Klassifikation für HCC mit PVTT, siehe Anhang II),
3. <10 cm maximaler Durchmesser im CT oder MRT,
4. Child-Pugh-Klasse A (siehe Anhang III), innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung. (Alle Parameter ohne Transfusion innerhalb von 3 Monaten).
5. Alter > 18 Jahre.

Ausschlusskriterien:

1. Abnormale Laborparameter (innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung):

   1. Hämoglobin < 90 g/L
   2. Thrombozytenzahl < 75 x 109/L ohne Transfusion
   3. INR >1,25
   4. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
   5. Urinmessstab für Proteinurie > 2 (es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zeigt < 1,5 g Protein in 24 Stunden).

2. Bisherige Therapie bei HCC:

   1. Systemische Therapie, Operation oder Strahlentherapie,
   2. Lokale Therapie der Leber (z. B. Ablation oder Embolisation) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
3. ECOG-Leistungsstatus > 2 (siehe Anhang IV).
4. Nicht heilende Wunde, Hautgeschwüre oder unvollständig verheilter Knochenbruch.
5. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie.
6. Blutungen aus Ösophagus- und/oder Magenvarizen in der Anamnese oder hohes Risiko für Blutungen aus Varizen, die bei der Endoskopie festgestellt wurden (normale EGD innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung erforderlich).
7. Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen, Bauchfisteln oder intraabdominellen Abszessen.

8. Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankung:

   1. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher),
   2. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb der letzten 3 Monate,
   3. Instabile Arrhythmie,
   4. Schlecht kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (BP) > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), basierend auf einem Durchschnitt von > 3 Blutdruckwerten in > 2 Sitzungen) oder Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie ,
   5. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
9. Bekannte Kontraindikation für Bevacizumab oder Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI): Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom , Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, Autoimmunhypophysitis oder Autoimmunpankreatitis. Beinhaltet bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Bevacizumab; Produkte aus Eierstockzellen des chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Atezolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile. (Hinweis: Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten, und solche mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten.)
10. Bekannte Vorgeschichte von (Humanes Immundefizienzvirus (HIV), HBV- und HCV-Koinfektion). Für Patienten mit aktivem HBV: HBV-DNA <500 IE/ml, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung und Anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard, z. B. Entecavir) für mindestens 14 Tage vor Studienbeginn gewonnen wurde, und Bereitschaft zur Fortsetzung der Behandlung für die Dauer des Studiums.
11. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
12. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis.
13. Aktive Tuberkulose.
14. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
15. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
16. Kürzlich erfolgte Verabreichung eines Lebendimpfstoffs.
17. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als HCC innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs, duktalem Carcinoma in situ der Brust oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
18. Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung.
19. Behandlung mit einem immunsuppressiven Medikament (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen: a) Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva erhielten (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie), oder b) Patienten, die Mineralokortikoide erhielten ( B. Fludrocortison), Kortikosteroide bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide bei orthostatischer Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz.
20. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung) Einnahme von Aspirin (325 mg/Tag), Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel oder Cilostazol, Vitamin-K-Antagonisten, direkten oralen Antikoagulanzien (DOACs), NMH.
21. Jüngste Vorgeschichte (innerhalb von 4 Wochen) von Hämoptyse.
22. Vorgeschichte von TIA, CVA oder einem arteriellen thrombotischen Ereignis innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung.
23. Sensorische/motorische Neuropathie größer oder gleich Grad 2 gemäß NCI CTCAE und Vorgeschichte von Hypomagnesiämie.
24. Bekannte schwere allergische Reaktion auf Kontrastmittel (z. B. Anaphylaxie).
25. Schwangere oder stillende Frauen.
26. Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben.