Neoadjuvante combinatie van atezolizumab/bevacizumab versus neoadjuvante bestralingstherapie (ADVANCE HCC)

Inclusiecriteria:

1. Biopsie bewezen solitaire HCC zonder galinvasie of metastasen,
2. PVTT waarbij de takken van de poortader betrokken zijn: Vp1-Vp3 (Japanse classificatie voor HCC met PVTT, zie bijlage II),
3. <10 cm maximale diameter op CT of MRI,
4. Child-Pugh klasse A (zie bijlage III), binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. (Alle parameters zonder transfusie binnen 3 maanden).
5. Leeftijd > 18 jaar.

Uitsluitingscriteria:

1. Abnormale laboratoriumparameters (binnen 14 dagen na randomisatie):

   1. Hemoglobine < 90 g/L
   2. Trombocytengetal < 75 x 109/L zonder transfusie
   3. INR >1,25
   4. Serumcreatinine > 1,5 x ULN
   5. Urinepeilstok voor proteïnurie > 2 (tenzij een 24-uurs urineverzameling < 1,5 g eiwit in 24 uur aantoont.

2. Vorige therapie voor HCC:

   1. Systemische therapie, chirurgie of radiotherapie,
   2. Lokale therapie van de lever (bijv. ablatie of embolisatie) binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
3. ECOG prestatiestatus > 2 (zie bijlage IV).
4. Niet-genezende wond, huidzweren of onvolledig genezen botbreuken.
5. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de geplande start van de studietherapie.
6. Voorgeschiedenis van bloedingen uit slokdarm- en/of maagspataderen of een hoog risico op bloedingen uit spataderen gezien bij endoscopie (normale EGD vereist binnen 6 maanden na randomisatie).
7. Geschiedenis van GI-perforatie, abdominale fistels of intra-abdominaal abces.

8. Aanzienlijke hart- en vaatziekten:

   1. hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger),
   2. Myocardinfarct, instabiele angina pectoris of cerebrovasculair accident in de afgelopen 3 maanden,
   3. Onstabiele aritmie,
   4. Slecht gecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) op basis van een gemiddelde van > 3 bloeddrukmetingen op > 2 sessies), of een voorgeschiedenis van een hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie ,
   5. Aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
9. Bekende contra-indicatie voor Bevacizumab of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI): Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom , Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, auto-immune hypofysitis of auto-immune pancreatitis. Inclusief bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van Bevacizumab; Eierstokcelproducten van Chinese hamsters of andere recombinante menselijke of gehumaniseerde antilichamen. Bekende overgevoeligheid voor atezolizumab of voor één van de hulpstoffen. (Opmerking: patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken en patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie).
10. Bekende geschiedenis van (Human immunodeficiency virus (HIV), HBV en HCV co-infectie). Voor patiënten met actieve HBV: HBV DNA <500 IE/ml verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie en anti-HBV-behandeling (volgens lokale zorgstandaard, bijv. entecavir) gedurende minimaal 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie en bereidheid om de behandeling voort te zetten voor de duur van de studie.
11. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
12. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of tekenen van actieve pneumonitis.
13. Actieve tuberculose.
14. Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
15. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
16. Recente toediening van levend vaccin.
17. Geschiedenis van maligniteit anders dan HCC binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ van de borst of stadium I baarmoederkanker.
18. Behandeling met sterke CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
19. Behandeling met een immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen: a) patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie kregen of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie), of b) patiënten die mineralocorticoïden kregen ( fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie.
20. Huidig ​​of recent (binnen 7 dagen na randomisatie) gebruik van aspirine (325 mg/dag), dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel of cilostazol, vitamine K-antagonisten, directe orale anticoagulantia (DOAC's), LMWH.
21. Recente geschiedenis (binnen 4 weken) van bloedspuwing.
22. Geschiedenis van TIA, CVA of een arteriële trombotische gebeurtenis binnen 12 maanden vóór randomisatie.
23. Sensorische/motorische neuropathie hoger dan of gelijk aan graad 2, zoals gedefinieerd door de NCI CTCAE en voorgeschiedenis van hypomagnesiëmie.
24. Bekende ernstige allergische reactie op contrastmiddel (bijv. anafylaxie).
25. Zwangerschap of vrouwen die borstvoeding geven.
26. Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven.