Neoadjuverende kombination af atezolizumab/bevacizumab versus neoadjuverende strålebehandling (ADVANCE HCC)

Inklusionskriterier:

1. Biopsi bevist solitær HCC uden galdeinvasion eller metastaser,
2. PVTT, der involverer portvenegrenene: Vp1-Vp3 (japansk klassifikation for HCC med PVTT, se bilag II),
3. <10 cm maksimal diameter på CT eller MR,
4. Child-Pugh klasse A (se bilag III), inden for 14 dage før randomisering. (Alle parametre uden transfusion inden for 3 måneder).
5. Alder > 18 år.

Ekskluderingskriterier:

1. Unormale laboratorieparametre (inden for 14 dage efter randomisering):

   1. Hæmoglobin < 90 g/L
   2. Blodpladetal < 75 x 109/L uden transfusion
   3. INR >1,25
   4. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
   5. Urinpinde til proteinuri > 2 (medmindre en 24-timers urinopsamling viser < 1,5 g protein på 24 timer.

2. Tidligere behandling for HCC:

   1. Systemisk terapi, kirurgi eller strålebehandling,
   2. Lokal terapi til leveren (f.eks. ablation eller embolisering) inden for 28 dage før randomisering.
3. ECOG ydeevnestatus > 2 (se bilag IV).
4. Ikke-helende sår, hudsår eller ufuldstændigt helet knoglebrud.
5. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før planlagt start af studieterapi.
6. Anamnese med blødning fra esophageal og/eller gastriske varicer eller høj risiko for blødning fra varicer set ved endoskopi (normal EGD påkrævet inden for 6 måneder efter randomisering).
7. Anamnese med GI-perforation, abdominale fistler eller intra-abdominal abscess.

8. Betydelig hjerte-kar-sygdom:

   1. New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller højere),
   2. Myokardieinfarkt, ustabil angina eller cerebrovaskulær ulykke inden for de seneste 3 måneder,
   3. Ustabil arytmi,
   4. Dårligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk (BP) > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) baseret på et gennemsnit på > 3 BP-aflæsninger på > 2 sessioner), eller tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati ,
   5. Aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose inden for 6 måneder før randomisering
9. Kendt kontraindikation for Bevacizumab eller Immune Checkpoint Inhibitor (ICI): Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsyndrom, antipholipid syndrom , Wegener granulomatose, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom eller multipel sklerose, autoimmun hypofysitis eller autoimmun pancreatitis. Omfatter kendt overfølsomhed over for enhver komponent i Bevacizumab; Kinesisk hamster ovariecelleprodukter eller andre rekombinante humane eller humaniserede antistoffer. Kendt overfølsomhed over for Atezolizumab eller et eller flere af hjælpestofferne. (Bemærk: Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, og patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på en insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen).
10. Kendt historie med (humant immundefektvirus (HIV), HBV og HCV co-infektion). For patienter med aktivt HBV: HBV-DNA <500IU/ml opnået inden for 28 dage før randomisering og anti-HBV-behandling (i henhold til lokal standard for pleje, f.eks. entecavir) i minimum 14 dage før studiestart og villighed til at fortsætte behandlingen for varigheden af ​​studiet.
11. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis.
13. Aktiv tuberkulose.
14. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
15. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
16. Nylig administration af levende vaccine.
17. Anamnese med anden malignitet end HCC inden for 5 år før screening, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ af bryst eller stadium I livmoderkræft.
18. Behandling med stærke CYP3A4-inducere inden for 14 dage før randomisering.
19. Behandling med en immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 14 dage før randomisering eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser: a) patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi), eller b) patienter, der fik mineralokortikoider ( fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens.
20. Aktuel eller nylig (inden for 7 dage efter randomisering) brug af aspirin (325 mg/dag), dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel eller cilostazol, vitamin K-antagonister, direkte orale antikoagulantia (DOAC'er), LMWH.
21. Nylig historie (inden for 4 uger) med hæmotyse.
22. Anamnese med TIA, CVA eller enhver arteriel trombotisk hændelse inden for 12 måneder før randomisering.
23. Sensorisk/motorisk neuropati større end eller lig med grad 2, som defineret af NCI CTCAE og historie med hypomagnesæmi.
24. Kendt alvorlig allergisk reaktion på kontrast (f.eks. anafylaksi).
25. Graviditet eller ammende kvinder.
26. Manglende evne til at give informeret samtykke.