Neoadjuvant kombination av Atezolizumab/Bevacizumab kontra neoadjuvant strålbehandling (ADVANCE HCC)

Inklusionskriterier:

1. Biopsi bevisad ensam HCC utan gallinvasion eller metastaser,
2. PVTT som involverar portvensgrenarna: Vp1-Vp3 (japansk klassificering för HCC med PVTT, se bilaga II),
3. <10 cm maximal diameter på CT eller MRI,
4. Child-Pugh klass A (se bilaga III), inom 14 dagar före randomisering. (Alla parametrar utan transfusion inom 3 månader).
5. Ålder > 18 år.

Exklusions kriterier:

1. Onormala laboratorieparametrar (inom 14 dagar efter randomisering):

   1. Hemoglobin < 90 g/L
   2. Trombocytantal < 75 x 109/L utan transfusion
   3. INR >1,25
   4. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
   5. Urinsticka för proteinuri > 2 (såvida inte en 24-timmars urinsamling visar < 1,5 g protein på 24 timmar.

2. Tidigare behandling för HCC:

   1. Systemisk terapi, kirurgi eller strålbehandling,
   2. Lokal terapi till levern (t.ex. ablation eller embolisering) inom 28 dagar före randomisering.
3. ECOG-prestandastatus > 2 (se bilaga IV).
4. Icke-läkande sår, hudsår eller ofullständigt läkt benfraktur.
5. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före planerad start av studieterapi.
6. Historik med blödning från matstrups- och/eller magvaricer eller hög risk för blödning från varicer sett vid endoskopi (normal EGD krävs inom 6 månader efter randomisering).
7. Historik om GI-perforation, bukfistlar eller intraabdominal abscess.

8. Betydande hjärt-kärlsjukdom:

   1. New York Heart Association hjärtsjukdom (klass II eller högre),
   2. Hjärtinfarkt, instabil angina eller cerebrovaskulär olycka inom de senaste 3 månaderna,
   3. Instabil arytmi,
   4. Dåligt kontrollerad arteriell hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck (BP) > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg) baserat på i genomsnitt > 3 BP-avläsningar på > 2 sessioner), eller tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati ,
   5. Aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos inom 6 månader före randomisering
9. Känd kontraindikation för Bevacizumab eller Immune Checkpoint Inhibitor (ICI): Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsyndrom, antikroppsfolipidsyndrom, antikroppar. , Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillain-Barrés syndrom eller multipel skleros, autoimmun hypofysit eller autoimmun pankreatit. Inkluderar känd överkänslighet mot någon komponent i Bevacizumab; Kinesisk hamster äggstockscellprodukter eller andra rekombinanta humana eller humaniserade antikroppar. Känd överkänslighet mot Atezolizumab eller något av hjälpämnena. (Notera: Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon och de med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har insulinbehandling är berättigade till studien).
10. Känd historia av (Humant immunbristvirus (HIV), HBV och HCV samtidig infektion). För patienter med aktivt HBV: HBV-DNA <500 IE/ml erhållits inom 28 dagar före randomisering och anti-HBV-behandling (enligt lokal vårdstandard, t.ex. entecavir) i minst 14 dagar innan studiestart och villighet att fortsätta behandlingen för studietidens längd.
11. Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
12. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit.
13. Aktiv tuberkulos.
14. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
15. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.
16. Ny administrering av levande vaccin.
17. Andra maligniteter i anamnesen än HCC inom 5 år före screening, med undantag för adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ av bröst eller stadium I livmodercancer.
18. Behandling med starka CYP3A4-inducerare inom 14 dagar före randomisering.
19. Behandling med ett immunsuppressivt läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-α-medel) inom 14 dagar före randomisering, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandling, med följande undantag: a) patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi), eller b) patienter som fick mineralokortikoider ( t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt.
20. Pågående eller nyligen (inom 7 dagar efter randomisering) användning av aspirin (325 mg/dag), dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel eller cilostazol, vitamin K-antagonister, direkta orala antikoagulantia (DOAC), LMWH.
21. Nylig historia (inom 4 veckor) av hemoptys.
22. Historik av TIA, CVA eller någon arteriell trombotisk händelse inom 12 månader före randomisering.
23. Sensorisk/motorisk neuropati större än eller lika med grad 2, enligt definitionen av NCI CTCAE och historia av hypomagnesemi.
24. Känd allvarlig allergisk reaktion mot kontrast (t.ex. anafylaxi).
25. Graviditet eller ammande kvinnor.
26. Oförmåga att ge informerat samtycke.