Combinazione neoadiuvante di Atezolizumab/Bevacizumab rispetto alla radioterapia neoadiuvante (ADVANCE HCC)

Criterio di inclusione:

1. HCC solitario provato dalla biopsia senza invasione biliare o metastasi,
2. PVTT che coinvolge i rami della vena porta: Vp1-Vp3 (classificazione giapponese per HCC con PVTT, vedere Appendice II),
3. <10 cm di diametro massimo su TC o RM,
4. Child-Pugh Classe A (vedi Appendice III), entro 14 giorni prima della randomizzazione. (Tutti i parametri senza trasfusione entro 3 mesi).
5. Età > 18 anni.

Criteri di esclusione:

1. Parametri di laboratorio anormali (entro 14 giorni dalla randomizzazione):

   1. Emoglobina < 90 g/L
   2. Conta piastrinica < 75 x 109/L senza trasfusione
   3. EUR > 1,25
   4. Creatinina sierica > 1,5 x ULN
   5. Stick urinario per proteinuria > 2 (a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore non dimostri < 1,5 g di proteine ​​nelle 24 ore.

2. Terapia precedente per HCC:

   1. Terapia sistemica, chirurgia o radioterapia,
   2. Terapia locale al fegato (ad esempio, ablazione o embolizzazione) entro 28 giorni prima della randomizzazione.
3. Performance status ECOG > 2 (vedi Appendice IV).
4. Ferita che non guarisce, ulcere cutanee o fratture ossee non completamente guarite.
5. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio pianificato della terapia in studio.
6. - Storia di sanguinamento da varici esofagee e/o gastriche o alto rischio di sanguinamento da varici osservato all'endoscopia (normale EGD richiesto entro 6 mesi dalla randomizzazione).
7. Storia di perforazione gastrointestinale, fistole addominali o ascesso intra-addominale.

8. Malattie cardiovascolari significative:

   1. malattie cardiache della New York Heart Association (Classe II o superiore),
   2. Infarto del miocardio, angina instabile o accidente cerebrovascolare negli ultimi 3 mesi,
   3. Aritmia instabile,
   4. Ipertensione arteriosa scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (PA) > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) sulla base di una media di > 3 letture della PA in > 2 sessioni), o storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva ,
   5. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica entro 6 mesi prima della randomizzazione
9. Controindicazione nota al bevacizumab o all'inibitore del checkpoint immunitario (ICI): Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi , granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, ipofisite autoimmune o pancreatite autoimmune. Include ipersensibilità nota a qualsiasi componente di Bevacizumab; Prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti. Ipersensibilità nota ad atezolizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti. (Nota: i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide e quelli con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio).
10. Storia nota di (coinfezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), HBV e HCV). Per i pazienti con HBV attivo: HBV DNA <500IU/mL ottenuto entro 28 giorni prima della randomizzazione e trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale, ad es. entecavir) per un minimo di 14 giorni prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per la durata dello studio.
11. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
12. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva.
13. Tubercolosi attiva.
14. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
15. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
16. Recente somministrazione di vaccino vivo.
17. Storia di tumori maligni diversi dall'HCC nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella o carcinoma uterino in stadio I.
18. Trattamento con forti induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima della randomizzazione.
19. Trattamento con un farmaco immunosoppressore (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 14 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessità di un farmaco immunosoppressivo sistemico durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni: a) pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto), o b) pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi ( ad esempio, fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma, o corticosteroidi a basso dosaggio per l'ipotensione ortostatica o l'insufficienza surrenalica.
20. Uso attuale o recente (entro 7 giorni dalla randomizzazione) di aspirina (325 mg/die), dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel o cilostazolo, antagonisti della vitamina K, anticoagulanti orali diretti (DOAC), LMWH.
21. Storia recente (entro 4 settimane) di emottisi.
22. Storia di TIA, CVA o qualsiasi evento trombotico arterioso entro 12 mesi prima della randomizzazione.
23. Neuropatia sensoriale/motoria maggiore o uguale al grado 2, come definito dall'NCI CTCAE e anamnesi di ipomagnesemia.
24. Reazione allergica grave nota al mezzo di contrasto (ad es. anafilassi).
25. Donne in gravidanza o in allattamento.
26. Impossibilità di fornire il consenso informato.