Binimetinib Plus Belinostat pour les sujets atteints de mélanome uvéal métastatique

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé signé et daté.
• Homme ou femme, âgé >/= 18 ans
• Espérance de vie supérieure à 3 mois selon l'investigateur
• Doit avoir un mélanome uvéal métastatique, soit de présentation initiale, soit récurrent, diagnostiqué histologiquement
• Le participant doit avoir un statut de performance ECOG de 0-1
• Le participant doit avoir une maladie mesurable, selon RECIST version 1.1
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Leucocytes > 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles > 1 500/mcL
• Plaquettes > 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites de 1,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement
• AST(SGOT)/ALT(SGPT)
• Créatinine dans les 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale OU clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle
• Un échocardiogramme doit être effectué au départ chez tous les patients. La fraction d'éjection (FE) de l'échocardiogramme de base doit se situer dans les limites institutionnelles de la normale, telles que déterminées par le cardiologue de lecture. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être ≥ 50 %
• Les participants sous anticoagulants à dose complète (par exemple, la warfarine) avec un PT INR> 1,5 sont éligibles à condition que les deux critères suivants soient remplis :
• a) Le participant a un INR dans la plage (généralement entre 2 et 3) sur une dose stable d'anticoagulant oral ou sur une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire
• b) Le participant n'a pas de saignement actif ou d'état pathologique qui comporte un risque élevé de saignement (par exemple, une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues)
• Un participant peut être naïf de traitement. Cependant, les traitements systémiques antérieurs du mélanome uvéal métastatique sont autorisés. Il n'y a pas de limite au nombre de schémas thérapeutiques antérieurs pour le mélanome uvéal métastatique. Cependant, aucun traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK ou un inhibiteur de HDAC
• Le participant doit être exempt de métastases cérébrales actives par tomodensitométrie / IRM à contraste amélioré dans les 4 semaines précédant l'inscription. S'il est connu qu'il y a des métastases cérébrales antérieures, celles-ci doivent avoir été gérées de manière adéquate avec une radiothérapie standard, une radiochirurgie stéréotaxique ou une chirurgie avant l'inscription à l'étude
• Pour les femmes en âge de procréer : utilisation d'une contraception hautement efficace pendant au moins 1 mois avant le dépistage et accord pour utiliser une telle méthode pendant la participation à l'étude et pendant 6 mois supplémentaires après la fin de toute administration de médicament à l'étude
• Pour les hommes en âge de procréer et/ou avec des partenaires féminines en âge de procréer : utilisation de préservatifs ou d'autres méthodes pour assurer une contraception efficace avec le partenaire pendant 3 mois après la dernière dose de tout médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Grossesse ou allaitement
• Traitement avec un autre médicament expérimental ou une autre intervention systémique pour le mélanome uvéal dans les 4 semaines suivant le début des médicaments à l'étude. Les participants ne doivent pas avoir de radiothérapie au cours des 4 semaines précédentes. Les participants doivent avoir récupéré des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Les participants doivent être au moins 4 semaines après une chirurgie majeure et avoir complètement récupéré de tout effet de la chirurgie et être exempts d'infection détectable significative
• Les participants ne doivent pas avoir d'autres problèmes médicaux, chirurgicaux ou psychiatriques importants ni nécessiter de médicaments ou de traitements qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient interférer avec l'observance, rendre l'administration des médicaments à l'étude dangereuse ou obscurcir l'interprétation des EI.
• Les participants ne doivent pas avoir d'infection active nécessitant un traitement actuel avec des antibiotiques parentéraux
• Cardiaque : Aucun signe d'insuffisance cardiaque congestive, de symptômes de maladie coronarienne, d'infarctus du myocarde moins de 6 mois avant l'entrée, d'arythmies cardiaques graves ou d'angor instable
• SNC : aucun antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude
• Participants atteints d'une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire cliniquement significative :
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois
• Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle > 150/100 mm Hg ou TA systolique > 180 mm Hg si pression artérielle diastolique
• Infarctus du myocarde, PAC ou angor instable au cours des 6 derniers mois
• Insuffisance cardiaque congestive de grade III ou plus de la New York Heart Association (annexe E), arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, angine de poitrine instable au cours des 6 derniers mois
• Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative au cours des 6 derniers mois
• Embolie pulmonaire, TVP ou autre événement thromboembolique au cours des 6 derniers mois
• PT INR> 1,5 sauf si le patient prend de la warfarine à pleine dose
• Les participants qui ont d'autres tumeurs malignes actuelles ne sont pas éligibles. Les participants atteints d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils ont été sans maladie pendant plus de 3 ans avant le moment de l'inscription à l'étude (inscription). Les participants ayant des antécédents à tout moment de cancer in situ, de carcinome lobulaire du sein in situ, de cancer du col de l'utérus in situ, d'hyperplasie mélanocytaire atypique ou de mélanome in situ sont éligibles. Les participants ayant des antécédents de cancer basal ou squameux de la peau sont éligibles
• Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne, d'uvéite réfractaire au traitement oculaire et de rétinopathie séreuse symptomatique ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien
• Nécessité active ou antécédents de corticothérapie systémique pour traiter la maladie pulmonaire interstitielle (PPI) ou la pneumonite
• La présence d'un trouble pouvant avoir un impact sur l'absorption des médicaments à l'étude, tel que l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale, la nécessité d'une alimentation IV, une résection gastrique antérieure, un traitement de l'ulcère peptique actif confirmé par endoscopie au cours des 3 derniers mois, un saignement gastro-intestinal actif, une malabsorption gastro-intestinale syndrome