Биниметиниб плюс белиностат для пациентов с метастатической увеальной меланомой

Критерии включения:

• Предоставление подписанной и датированной формы информированного согласия.
• Мужчина или женщина в возрасте >/= 18 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев по мнению исследователя
• Должна иметься метастатическая увеальная меланома, первоначальная или рецидивирующая, которая диагностирована гистологически.
• Участник должен иметь статус производительности ECOG 0-1.
• У участника должно быть измеримое заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1.
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Лейкоциты >3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
• Тромбоциты >100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы
• AST(SGOT)/ALT(SGPT)
• Креатинин в пределах 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы ИЛИ клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Эхокардиограмма должна быть выполнена на исходном уровне у всех пациентов. Фракция выброса (ФВ) по исходной эхокардиограмме должна быть в пределах установленной нормы нормы, как определено читающим кардиологом. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) должна быть ≥50%
• Участники, принимающие полные дозы антикоагулянтов (например, варфарин) с ПВ МНО > 1,5, имеют право на участие при соблюдении обоих следующих критериев:
• а) участник имеет МНО в пределах диапазона (обычно от 2 до 3) при стабильной дозе перорального антикоагулянта или стабильной дозе низкомолекулярного гепарина.
• б) у участника нет активного кровотечения или патологического состояния, которое несет в себе высокий риск кровотечения (например, опухоль, поражающая крупные сосуды или известные варикозные узлы)
• Участник может быть наивен в лечении. Тем не менее, предварительное системное лечение метастатической увеальной меланомы разрешено. Нет ограничений на количество предшествующих схем лечения метастатической увеальной меланомы. Однако отсутствие предшествующей терапии ингибитором МЕК или ингибитором HDAC
• У участника не должно быть активных метастазов в головной мозг по данным КТ/МРТ с контрастным усилением в течение 4 недель до регистрации. Если известно, что в анамнезе были метастазы в головной мозг, они должны быть адекватно обработаны стандартной лучевой терапией, стереотаксической радиохирургией или хирургическим вмешательством до регистрации в исследовании.
• Для женщин репродуктивного возраста: использование высокоэффективных средств контрацепции не менее чем за 1 месяц до скрининга и согласие на использование такого метода во время участия в исследовании и еще 6 месяцев после окончания приема любого исследуемого препарата.
• Для мужчин с репродуктивным потенциалом и/или с партнершами с репродуктивным потенциалом: использование презервативов или других методов для обеспечения эффективной контрацепции с партнером в течение 3 месяцев после последней дозы любого исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Беременность или лактация
• Лечение другим исследуемым препаратом или другое системное вмешательство по поводу увеальной меланомы в течение 4 недель после начала приема исследуемых препаратов. Участники не должны проходить лучевую терапию в течение предшествующих 4 недель. Участники должны были оправиться от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более 4 недель назад.
• Участники должны пройти не менее 4 недель после серьезной операции и полностью оправиться от любых последствий операции и не иметь значительной обнаруживаемой инфекции.
• У участников не должно быть других серьезных медицинских, хирургических или психических заболеваний, и они не должны нуждаться в каких-либо лекарствах или лечении, которые, по мнению исследователя, могут помешать соблюдению режима, сделать введение исследуемых препаратов опасным или затруднить интерпретацию НЯ.
• У участников не должно быть активной инфекции, требующей текущего лечения парентеральными антибиотиками.
• Сердечные: нет признаков застойной сердечной недостаточности, симптомов ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда менее чем за 6 месяцев до поступления, серьезных сердечных аритмий или нестабильной стенокардии.
• ЦНС: отсутствие в анамнезе нарушений мозгового кровообращения или транзиторных ишемических атак в течение последних 6 мес.
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
• Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• Участники с клинически значимыми сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями:
• История нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки в течение последних 6 мес.
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая как артериальное давление >150/100 мм рт.ст. или систолическое АД >180 мм рт.ст., если диастолическое артериальное давление
• Инфаркт миокарда, АКШ или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев
• Застойная сердечная недостаточность III степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (Приложение E), серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев
• Клинически значимое заболевание периферических сосудов в течение последних 6 месяцев
• Легочная эмболия, ТГВ или другое тромбоэмболическое событие в течение последних 6 месяцев
• ПВ МНО > 1,5, если пациент не принимает полную дозу варфарина.
• Участники, у которых есть другие текущие злокачественные новообразования, не имеют права. Участники с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие, если они постоянно не болели в течение > 3 лет до момента регистрации в исследовании (зачисления). Участники с предшествующим анамнезом любого рака in situ, дольковой карциномы молочной железы in situ, рака шейки матки in situ, атипичной меланоцитарной гиперплазии или меланомы in situ имеют право на участие. Участники с предшествующей историей базального или плоскоклеточного рака кожи имеют право
• Окклюзия вен сетчатки в анамнезе, увеит, рефрактерный к офтальмологической терапии, симптоматическая серозная ретинопатия или отслойка пигментного эпителия сетчатки.
• Активная потребность или история системной терапии кортикостероидами для лечения интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита
• Наличие расстройства, которое может повлиять на всасывание исследуемых препаратов, например, неспособность принимать пероральные препараты, потребность в внутривенном питании, резекция желудка в анамнезе, лечение активной пептической язвы, подтвержденной эндоскопией в течение последних 3 месяцев, активное желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечная мальабсорбция синдром