Binimetinib Plus Belinostat per soggetti con melanoma uveale metastatico

Criterio di inclusione:

• Fornitura del modulo di consenso informato firmato e datato.
• Maschio o femmina, di età >/= 18 anni
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore
• Deve avere un melanoma uveale metastatico, di presentazione iniziale o ricorrente, diagnosticato istologicamente
• Il partecipante deve avere un performance status ECOG di 0-1
• Il partecipante deve avere una malattia misurabile, secondo RECIST versione 1.1
• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Leucociti > 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
• Piastrine >100.000/mcL
• Bilirubina totale entro 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT)
• Creatinina entro 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale OPPURE clearance della creatinina >60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale
• Un ecocardiogramma deve essere eseguito al basale in tutti i pazienti. La frazione di eiezione (EF) dall'ecocardiogramma basale deve rientrare nei limiti istituzionali del normale, come determinato dal cardiologo lettore. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve essere ≥50%
• I partecipanti che assumono anticoagulanti a dose piena (ad es. warfarin) con PT INR >1,5 sono idonei a condizione che siano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:
• a) Il partecipante ha un INR compreso nell'intervallo (di solito tra 2 e 3) con una dose stabile di anticoagulante orale o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare
• b) Il partecipante non ha sanguinamento attivo o condizione patologica che comporta un alto rischio di sanguinamento (ad es. Tumore che coinvolge grandi vasi o varici note)
• Un partecipante può essere naïve al trattamento. Tuttavia, sono consentiti precedenti trattamenti sistemici per il melanoma uveale metastatico. Non vi è alcun limite al numero di regimi precedenti per il melanoma uveale metastatico. Tuttavia, nessuna precedente terapia con un inibitore MEK o un inibitore HDAC
• Il partecipante deve essere libero da metastasi cerebrali attive mediante scansioni TC / MRI con mezzo di contrasto entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Se noto per avere precedenti metastasi cerebrali, queste devono essere state adeguatamente gestite con radioterapia standard, radiochirurgia stereotassica o chirurgia prima della registrazione nello studio
• Per le donne con potenziale riproduttivo: uso di contraccettivi altamente efficaci per almeno 1 mese prima dello screening e accordo sull'uso di tale metodo durante la partecipazione allo studio e per ulteriori 6 mesi dopo la fine di qualsiasi somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Per i maschi con potenziale riproduttivo e/o con partner femminili con potenziale riproduttivo: uso di preservativi o altri metodi per garantire una contraccezione efficace con il partner per 3 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento
• Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento sistemico per il melanoma uveale entro 4 settimane dall'inizio dei farmaci in studio. I partecipanti non devono sottoporsi a radioterapia nelle 4 settimane precedenti. I partecipanti devono essersi ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I partecipanti devono essere trascorsi almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore e essersi completamente ripresi da qualsiasi effetto dell'intervento chirurgico ed essere privi di infezioni rilevabili significative
• I partecipanti non devono avere altre condizioni mediche, chirurgiche o psichiatriche significative o richiedere alcun farmaco o trattamento che, a parere dello sperimentatore, possa interferire con la compliance, rendere pericolosa la somministrazione dei farmaci oggetto dello studio o oscurare l'interpretazione degli eventi avversi
• I partecipanti non devono avere un'infezione attiva che richieda un trattamento attuale con antibiotici parenterali
• Cardiaco: nessuna evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, sintomi di malattia coronarica, infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'ingresso, aritmie cardiache gravi o angina instabile
• SNC: nessuna storia di accidente cerebrovascolare o attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi
• Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• Partecipanti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa:
• Storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi
• Ipertensione incontrollata, definita come pressione arteriosa >150/100 mm Hg o pressione arteriosa sistolica >180 mm Hg se pressione arteriosa diastolica
• Infarto del miocardio, CABG o angina instabile negli ultimi 6 mesi
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore secondo la New York Heart Association (Appendice E), grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, angina pectoris instabile negli ultimi 6 mesi
• Malattia vascolare periferica clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi
• Embolia polmonare, TVP o altri eventi tromboembolici negli ultimi 6 mesi
• PT INR >1,5 a meno che il paziente non sia in trattamento con warfarin a dose piena
• I partecipanti che hanno altri tumori maligni in corso non sono idonei. I partecipanti con altri tumori maligni sono idonei se sono stati continuamente liberi da malattia per> 3 anni prima del momento della registrazione allo studio (iscrizione). Sono ammissibili i partecipanti con storia precedente in qualsiasi momento di qualsiasi cancro in situ, carcinoma lobulare della mammella in situ, cancro cervicale in situ, iperplasia melanocitica atipica o melanoma in situ. Sono ammissibili i partecipanti con una precedente storia di cancro della pelle basale o squamoso
• Storia di occlusione della vena retinica, uveite refrattaria alla terapia oculare e retinopatia sierosa sintomatica o distacchi epiteliali del pigmento retinico
• Necessità attiva o anamnesi di terapia sistemica con corticosteroidi per il trattamento della malattia polmonare interstiziale (ILD) o della polmonite
• La presenza di un disturbo che può influire sull'assorbimento dei farmaci in studio, come l'incapacità di assumere farmaci per via orale, necessità di alimentazione EV, precedente resezione gastrica, trattamento per ulcera peptica attiva confermato dall'endoscopia negli ultimi 3 mesi, sanguinamento gastrointestinale attivo, malassorbimento gastrointestinale sindrome