Binimetinib plus Belinostat für Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung.
• Männlich oder weiblich, im Alter von >/= 18 Jahren
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes
• Muss metastasiertes Aderhautmelanom haben, entweder Erstpräsentation oder rezidivierend, das histologisch diagnostiziert wird
• Der Teilnehmer muss einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 haben
• Der Teilnehmer muss gemäß RECIST Version 1.1 eine messbare Krankheit haben
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Leukozyten > 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
• Thrombozyten > 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb des 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwertes
• AST(SGOT)/ALT(SGPT)
• Kreatinin innerhalb des 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Bei allen Patienten sollte zu Studienbeginn ein Echokardiogramm durchgeführt werden. Die Ejektionsfraktion (EF) des Ausgangs-Echokardiogramms muss innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalwertes liegen, wie vom lesenden Kardiologen bestimmt. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) muss ≥50 % sein
• Teilnehmer mit Volldosis-Antikoagulanzien (z. B. Warfarin) mit PT INR > 1,5 sind teilnahmeberechtigt, sofern beide der folgenden Kriterien erfüllt sind:
• a) Der Teilnehmer hat eine INR im Bereich (normalerweise zwischen 2 und 3) bei einer stabilen Dosis eines oralen Antikoagulans oder einer stabilen Dosis von niedermolekularem Heparin
• b) Der Teilnehmer hat keine aktive Blutung oder einen pathologischen Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen).
• Ein Teilnehmer kann behandlungsnaiv sein. Eine vorherige systemische Behandlung des metastasierten Aderhautmelanoms ist jedoch erlaubt. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl früherer Behandlungsschemata bei metastasiertem Aderhautmelanom. Jedoch keine vorherige Therapie mit einem MEK-Hemmer oder einem HDAC-Hemmer
• Der Teilnehmer muss innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung durch kontrastmittelverstärkte CT/MRT-Scans frei von aktiven Hirnmetastasen sein. Wenn bekannt ist, dass sie früher Hirnmetastasen hatten, müssen diese vor der Registrierung für die Studie mit Standard-Bestrahlungstherapie, stereotaktischer Radiochirurgie oder Operation angemessen behandelt worden sein
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Verwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 1 Monat vor dem Screening und Zustimmung zur Anwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für weitere 6 Monate nach dem Ende der Verabreichung von Studienmedikamenten
• Für gebärfähige Männer und/oder mit gebärfähigen Partnerinnen: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden zur Gewährleistung einer wirksamen Empfängnisverhütung mit dem Partner für 3 Monate nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer anderen systemischen Intervention bei Aderhautmelanom innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation. Die Teilnehmer dürfen sich in den vorangegangenen 4 Wochen keiner Strahlentherapie unterzogen haben. Die Teilnehmer müssen sich von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen von einer größeren Operation entfernt sein und sich vollständig von allen Auswirkungen der Operation erholt haben und frei von signifikanten nachweisbaren Infektionen sein
• Die Teilnehmer dürfen keine anderen signifikanten medizinischen, chirurgischen oder psychiatrischen Erkrankungen haben oder Medikamente oder Behandlungen benötigen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Compliance beeinträchtigen, die Verabreichung der Studienmedikamente gefährlich machen oder die Interpretation von UE verschleiern könnten
• Die Teilnehmer dürfen keine aktive Infektion haben, die eine aktuelle Behandlung mit parenteralen Antibiotika erfordert
• Herz: Kein Hinweis auf dekompensierte Herzinsuffizienz, Symptome einer koronaren Herzkrankheit, Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor der Aufnahme, schwere Herzrhythmusstörungen oder instabile Angina pectoris
• ZNS: Keine Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen oder transitorischen ischämischen Attacken innerhalb der letzten 6 Monate
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
• Teilnehmer mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung:
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer transitorischen ischämischen Attacke innerhalb der letzten 6 Monate
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als Blutdruck >150/100 mmHg oder systolischer Blutdruck >180 mmHg bei diastolischem Blutdruck
• Myokardinfarkt, CABG oder instabile Angina innerhalb der letzten 6 Monate
• Grad III oder höher der New York Heart Association dekompensierte Herzinsuffizienz (Anhang E), schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
• Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate
• Lungenembolie, TVT oder andere thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate
• PT INR > 1,5, es sei denn, der Patient erhält die volle Dosis Warfarin
• Teilnehmer mit anderen aktuellen bösartigen Erkrankungen sind nicht teilnahmeberechtigt. Teilnehmer mit anderen malignen Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie vor dem Zeitpunkt der Studienregistrierung (Einschreibung) > 3 Jahre lang ununterbrochen krankheitsfrei waren. Teilnehmende mit Vorgeschichte zu irgendeinem Zeitpunkt von In-situ-Krebs, lobulärem Brustkrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ, atypischer melanozytärer Hyperplasie oder Melanom in situ sind teilnahmeberechtigt. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Vorgeschichte von basalem oder Plattenepithelkarzinom
• Vorgeschichte von retinalen Venenverschlüssen, Uveitis, die auf eine Augentherapie refraktär ist, und symptomatische seröse Retinopathie oder retinale Pigmentepithelablösungen
• Aktiver Bedarf für oder eine Vorgeschichte einer systemischen Kortikosteroidtherapie zur Behandlung von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis
• Das Vorhandensein einer Störung, die die Resorption von Studienmedikamenten beeinträchtigen kann, wie z. B. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, Bedarf an intravenöser Ernährung, vorherige Magenresektion, Behandlung eines aktiven Magengeschwürs, bestätigt durch Endoskopie innerhalb der letzten 3 Monate, aktive GI-Blutung, GI-Malabsorption Syndrom