Binimetinib Plus Belinostat för patienter med metastaserande uveal melanom

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat och daterat informerat samtyckesformulär.
• Man eller kvinna, ålder >/= 18 år
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader enligt utredarens uppfattning
• Måste ha metastaserande uvealt melanom, antingen initialt eller återkommande, som är histologiskt diagnostiserat
• Deltagare måste ha ECOG-prestandastatus på 0-1
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom, enligt RECIST version 1.1
• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Leukocyter >3 000/mcL
• Absolut neutrofilantal >1 500/mcL
• Blodplättar >100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom 1,5 x institutionell övre normalgräns
• AST(SGOT)/ALT(SGPT)
• Kreatinin inom 1,5 x institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal
• Ett ekokardiogram bör utföras vid baslinjen hos alla patienter. Ejektionsfraktion (EF) från baslinjeekokardiogram måste ligga inom institutionella gränser för normala som bestämts av den läsande kardiologen. Den vänstra ventrikulära ejektionsfraktionen (LVEF) måste vara ≥50 %
• Deltagare på fulldos antikoagulantia (t.ex. warfarin) med PT INR >1,5 är berättigade förutsatt att båda följande kriterier är uppfyllda:
• a) Deltagaren har ett INR inom intervallet (vanligtvis mellan 2 och 3) på en stabil dos av oralt antikoagulantia eller på en stabil dos av lågmolekylärt heparin
• b) Deltagaren har ingen aktiv blödning eller patologiskt tillstånd som medför en hög risk för blödning (t.ex. tumör som involverar stora kärl eller kända varicer)
• En deltagare kan vara behandlingsnaiv. Tidigare systemiska behandlingar för metastaserande uvealt melanom är dock tillåtna. Det finns ingen gräns för antalet tidigare regimer för metastaserande uvealt melanom. Dock ingen tidigare behandling med en MEK-hämmare eller en HDAC-hämmare
• Deltagaren måste vara fri från aktiv hjärnmetastas genom kontrastförstärkta CT/MRI-skanningar inom 4 veckor före inskrivningen. Om man vet att de har tidigare hjärnmetastaser, måste dessa ha hanterats adekvat med strålbehandling, stereotaktisk strålkirurgi eller kirurgi före registrering i studien
• För kvinnor med reproduktionspotential: användning av mycket effektiv preventivmedel i minst 1 månad före screening och överenskommelse om att använda en sådan metod under studiedeltagandet och i ytterligare 6 månader efter avslutad administrering av studieläkemedlet
• För män med reproduktionspotential och/eller med kvinnliga partners med reproduktionspotential: användning av kondomer eller andra metoder för att säkerställa effektiv preventivmetod med partner i 3 månader efter den sista dosen av något studieläkemedel.

Exklusions kriterier:

• Graviditet eller amning
• Behandling med annat prövningsläkemedel eller annan systemisk intervention för uvealt melanom inom 4 veckor efter påbörjad studieläkemedel. Deltagare får inte genomgå strålbehandling inom de föregående 4 veckorna. Deltagarna måste ha återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Deltagarna måste vara minst 4 veckor efter en större operation och ha återhämtat sig helt från alla effekter av operationen och vara fria från betydande detekterbar infektion
• Deltagare får inte ha andra betydande medicinska, kirurgiska eller psykiatriska tillstånd eller behöva någon medicin eller behandling som enligt utredarens åsikt kan störa efterlevnaden, göra administreringen av studieläkemedlen farlig eller dölja tolkningen av biverkningar.
• Deltagarna får inte ha en aktiv infektion som kräver aktuell behandling med parenterala antibiotika
• Hjärtat: Inga tecken på kronisk hjärtsvikt, symtom på kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt mindre än 6 månader före inresa, allvarliga hjärtarytmier eller instabil angina
• CNS: Ingen historia av cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemiska attacker under de senaste 6 månaderna
• Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling
• Deltagare med kliniskt signifikant kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom:
• Anamnes med cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom de senaste 6 månaderna
• Okontrollerad hypertoni, definierad som blodtryck >150/100 mm Hg eller systoliskt blodtryck >180 mm Hg om diastoliskt blodtryck
• Myokardinfarkt, CABG eller instabil angina under de senaste 6 månaderna
• New York Heart Association grad III eller högre kronisk hjärtsvikt (bilaga E), allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering, instabil angina pectoris under de senaste 6 månaderna
• Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom inom de senaste 6 månaderna
• Lungemboli, DVT eller annan tromboembolisk händelse under de senaste 6 månaderna
• PT INR >1,5 om inte patienten är på full dos warfarin
• Deltagare som har andra aktuella maligniteter är inte berättigade. Deltagare med andra maligniteter är behöriga om de har varit kontinuerligt sjukdomsfria i > 3 år före tidpunkten för studieregistreringen (inskrivning). Deltagare med tidigare anamnes vid någon tidpunkt av någon in situ cancer, lobulär cancer i bröstet in situ, cervixcancer in situ, atypisk melanocytisk hyperplasi eller melanom in situ är berättigade. Deltagare med tidigare historia av basal eller skivepitelcancer är berättigade
• Historik av retinal venocklusion, uveit som är okänslig för okulär terapi och symptomatisk serös retinopati eller retinal pigmentepitelavlossning
• Aktivt behov av eller en historia av systemisk kortikosteroidbehandling för att behandla interstitiell lungsjukdom (ILD) eller pneumonit
• Förekomsten av en störning som kan påverka absorptionen av studieläkemedel, såsom oförmåga att ta oral medicin, krav på IV-alimentation, tidigare gastrisk resektion, behandling för aktivt magsår bekräftat med endoskopi under de senaste 3 månaderna, aktiv GI-blödning, GI malabsorption syndrom