Réorientation du dextrométhorphane comme traitement d'appoint chez les patients atteints d'un trouble dépressif majeur

Le trouble dépressif majeur (TDM) est un trouble psychiatrique courant avec un lourd fardeau socio-économique avec un taux de prévalence global de 16 %. La physiopathologie sous-jacente de la dépression n'est toujours pas complètement élucidée. Parmi les différentes hypothèses proposées, la plus acceptée est l'hypothèse de la monoamine qui est à la base de la plupart des médicaments disponibles comme les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Bien que de nombreux médicaments soient disponibles, une proportion importante de patients deviennent des non-répondeurs ou des patients dépressifs résistants au traitement.

Une autre préoccupation majeure est la période de latence thérapeutique avec tous ces antidépresseurs monoaminergiques. De plus, la plupart des antidépresseurs disponibles ont de nombreux effets indésirables, qui augmentent avec l'augmentation de la dose. La découverte de l'effet antidépresseur rapide et soutenu de la dose sous-anesthésique de kétamine, en particulier dans le traitement des non-répondeurs et des cas résistants au traitement, a conduit à de nombreuses recherches cliniques et précliniques approfondies dans un passé récent. Comme des doses répétées de kétamine sont liées à un potentiel abusif et à de nombreux autres effets indésirables, la recherche d'un agent antidépresseur similaire est en cours, qui agit via un mécanisme similaire avec un meilleur profil de sécurité. Le dextrométhorphane, un médicament antitussif en vente libre approuvé par la FDA, a la même propriété de bloquer de manière non compétitive les récepteurs N-méthyl-D-aspartate du glutamate, comme la kétamine. De plus, le dextrométhorphane a des propriétés inhibitrices du transporteur de la sérotonine et des NET, de sorte qu'il peut également augmenter la disponibilité de la sérotonine dans les synapses, et peut donc obtenir un effet synergique avec les ISRS. En 2010, l'US-FDA a approuvé le dextrométhorphane plus quinidine (Nuedexta) pour une utilisation dans l'affect pseudobulbaire (PBA), et actuellement, il est à l'étude en tant qu'agent antidépresseur potentiel dans le TDM (NCT01882829, NCT02153502). Dans l'essai clinique de phase IIa de Murrough et al. ont rapporté une tolérance et une efficacité acceptables de l'association dextrométhorphane/quinidine dans la dépression résistante au traitement (TRD). Une autre combinaison de dextrométhorphane et de bupropion est actuellement en essai clinique de phase III pour le TRD. Dans le contexte actuel, les chercheurs émettent l'hypothèse que les principales préoccupations du traitement antidépresseur telles que la latence thérapeutique, le manque d'efficacité et les effets indésirables des médicaments peuvent être surmontées en ajoutant du dextrométhorphane aux ISRS dans le TDM. Comme les ISRS inhibent le CYP2D6, l'ajout de quinidine au dextrométhorphane peut ne pas être raisonnable et, par conséquent, ne pas être pris en compte dans la présente étude. La recherche documentaire a révélé qu'à ce jour, il n'existe aucun essai contrôlé randomisé sur le dextrométhorphane en tant que traitement d'appoint aux antidépresseurs de première ligne comme les ISRS. Ainsi, le présent essai contrôlé randomisé a été planifié pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du dextrométhorphane ajouté aux ISRS dans le trouble dépressif majeur.