Riutilizzo del destrometorfano come terapia aggiuntiva nei pazienti con disturbo depressivo maggiore

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è un disturbo psichiatrico comune con un notevole carico socioeconomico con un tasso di prevalenza globale del 16%. La fisiopatologia alla base della depressione non è ancora completamente compresa. Tra le diverse ipotesi proposte, la più accettata è l'ipotesi delle monoamine che è alla base della maggior parte dei farmaci disponibili come antidepressivi triciclici, inibitori delle monoaminossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI). Sebbene siano disponibili molti farmaci, una percentuale significativa di pazienti diventa non-responder o pazienti depressi resistenti al trattamento.

Un'altra preoccupazione importante è il periodo di ritardo terapeutico con tutti questi antidepressivi monoaminergici. Inoltre, la maggior parte dei farmaci antidepressivi disponibili ha molti effetti avversi, che aumentano con l'incremento della dose. La scoperta dell'effetto antidepressivo rapido e prolungato della dose subanestetica di ketamina, in particolare nel trattamento dei casi non responsivi e resistenti al trattamento, ha portato a molte ricerche cliniche e precliniche nel recente passato. Poiché dosi ripetute di ketamina sono correlate al potenziale abuso e a molti altri effetti avversi, è in corso la ricerca di un agente antidepressivo simile, che agisca tramite un meccanismo simile con un migliore profilo di sicurezza. Il destrometorfano, un farmaco antitosse da banco approvato dalla FDA, ha una proprietà simile di bloccare in modo non competitivo i recettori N-metil-D-aspartato del glutammato, come la ketamina. Inoltre, il destrometorfano ha proprietà inibitorie del trasportatore della serotonina e NET inibitorie, quindi può anche aumentare la disponibilità di serotonina nelle sinapsi, quindi può ottenere un effetto sinergico con gli SSRI. Nel 2010, la US-FDA ha approvato il destrometorfano più chinidina (Nuedexta) per l'uso nell'affetto pseudobulbare (PBA) e attualmente è sotto inchiesta come potenziale agente antidepressivo nella MDD (NCT01882829, NCT02153502). Nella fase, studio clinico IIa di Murrough et al. hanno riportato tollerabilità ed efficacia accettabili della combinazione destrometorfano/chinidina nella depressione resistente al trattamento (TRD). Un'altra combinazione di destrometorfano e bupropione è attualmente in sperimentazione clinica di fase III per TRD. Nel presente contesto, i ricercatori ipotizzano che le principali preoccupazioni della terapia antidepressiva come la latenza terapeutica, la mancanza di efficacia e le reazioni avverse al farmaco possano essere superate aggiungendo il destrometorfano all'SSRI nella MDD. Poiché gli SSRI inibiscono il CYP2D6, l'aggiunta di chinidina con destrometorfano potrebbe non essere ragionevole e, quindi, non considerata nel presente studio. La ricerca in letteratura ha rilevato che ad oggi non esiste uno studio controllato randomizzato sul destrometorfano come terapia aggiuntiva agli antidepressivi di prima linea come gli SSRI. Pertanto, il presente studio controllato randomizzato è stato pianificato per valutare l'efficacia e la sicurezza del destrometorfano in aggiunta agli SSRI nel disturbo depressivo maggiore.