Herbestemming van dextromethorfan als aanvullende therapie bij patiënten met een depressieve stoornis

Depressieve stoornis (MDD) is een veel voorkomende psychiatrische stoornis met een aanzienlijke sociaaleconomische last, met een wereldwijde prevalentie van 16%. De onderliggende pathofysiologie van depressie wordt nog steeds niet volledig begrepen. Van de verschillende voorgestelde hypothesen is de monoaminehypothese de meest geaccepteerde, die de basis vormt van de meeste beschikbare geneesmiddelen zoals tricyclische antidepressiva, monoamineoxidaseremmers, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI's). Hoewel er veel medicijnen beschikbaar zijn, wordt een aanzienlijk deel van de patiënten non-responder of therapieresistente depressiepatiënten.

Een ander belangrijk punt van zorg is de therapeutische vertraging bij al deze monoaminerge antidepressiva. Bovendien hebben de meeste beschikbare antidepressiva veel bijwerkingen, die toenemen met toenemende doses. De ontdekking van het snelle en aanhoudende antidepressieve effect van subanesthetische dosis ketamine, vooral bij de behandeling van non-responders en behandelingsresistente gevallen, heeft in het recente verleden geleid tot veel uitgebreid klinisch en preklinisch onderzoek. Aangezien herhaalde doses ketamine verband houden met potentieel misbruik en vele andere nadelige effecten, wordt er gezocht naar een vergelijkbaar antidepressivum, dat werkt via een vergelijkbaar mechanisme met een beter veiligheidsprofiel. Dextromethorphan, een door de FDA goedgekeurd over-the-counter antitussivum, heeft een vergelijkbare eigenschap van het niet-competitief blokkeren van N-methyl-D-aspartaatreceptoren van glutamaat, zoals ketamine. Bovendien heeft dextromethorfan serotoninetransporterremmende en NET-remmende eigenschappen, dus het kan ook de beschikbaarheid van serotonine in synapsen verhogen en kan daarom een ​​synergetisch effect met SSRI's bereiken. In 2010 keurde de Amerikaanse FDA Dextromethorphan plus kinidine (Nuedexta) goed voor gebruik bij pseudobulbar affect (PBA), en momenteel wordt het onderzocht als een mogelijk antidepressivum bij MDD (NCT01882829, NCT02153502). In fase IIa klinisch onderzoek door Murrough et al. aanvaardbare verdraagbaarheid en werkzaamheid van de combinatie dextromethorfan/kinidine bij therapieresistente depressie (TRD) hebben gemeld. Een andere combinatie van dextromethorfan en bupropion bevindt zich momenteel in een fase III klinische studie voor TRD. In de huidige achtergrond veronderstellen de onderzoekers dat de belangrijkste zorgen van antidepressiva, zoals therapeutische latentie, gebrek aan werkzaamheid en bijwerkingen, kunnen worden overwonnen door dextromethorfan toe te voegen aan SSRI bij MDD. Aangezien SSRI's CYP2D6 remmen, is de toevoeging van kinidine met dextromethorfan mogelijk niet redelijk en daarom niet in overweging genomen in dit onderzoek. Uit het literatuuronderzoek bleek dat er tot op heden geen gerandomiseerde gecontroleerde studie is over dextromethorfan als aanvullende therapie bij eerstelijns antidepressiva zoals SSRI's. Dus, de huidige gerandomiseerde gecontroleerde studie is gepland om de werkzaamheid en veiligheid van add-on dextromethorfan bij SSRI's bij depressieve stoornis te evalueren.