Återanvändning av dextrometorfan som en tilläggsterapi hos patienter med allvarlig depressiv sjukdom

Major depressive disorder (MDD) är en vanlig psykiatrisk störning med en betydande socioekonomisk börda med en global prevalens på 16 %. Den underliggande patofysiologin för depression är fortfarande inte helt klarlagd. Bland de olika föreslagna hypoteserna är den mest accepterade monoaminhypotesen som ligger till grund för de flesta tillgängliga läkemedel som tricykliska antidepressiva medel, monoaminoxidashämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI). Även om många mediciner finns tillgängliga blir en betydande andel av patienterna antingen icke-reagerande eller behandlingsresistenta depressionspatienter.

Ett annat stort problem är den terapeutiska eftersläpningsperioden med alla dessa monoaminerga antidepressiva medel. Dessutom har de flesta av de tillgängliga antidepressiva läkemedlen många negativa effekter, som ökar med ökade doser. Upptäckten av den snabba och varaktiga antidepressiva effekten av subanestetisk dos av ketamin, särskilt vid behandling av icke-responderande och behandlingsresistenta fall, leder till många omfattande kliniska och prekliniska forskningar på senare tid. Eftersom upprepade doser av ketamin är relaterade till missbrukspotential och många andra negativa effekter, pågår sökandet efter ett liknande antidepressivt medel, som verkar via en liknande mekanism med en bättre säkerhetsprofil. Dextrometorfan, ett FDA-godkänt receptfritt hostdämpande läkemedel, har en liknande egenskap att icke-konkurrensmässigt blockera N-metyl-D-aspartatreceptorer av glutamat, som ketamin. Dessutom har Dextrometorphan serotonintransportörhämmande och NET-hämmande egenskaper, så det kan också öka tillgängligheten av serotonin i synapser, vilket kan uppnå en synergistisk effekt med SSRI. Under 2010 godkände US-FDA Dextrometorphan plus kinidin (Nuedexta) för användning vid pseudobulbar affekt (PBA), och för närvarande undersöks det som ett potentiellt antidepressivt medel vid MDD (NCT01882829, NCT02153502). I fasen, IIa klinisk prövning av Murrough et al. har rapporterat acceptabel tolerabilitet och effekt av kombinationen dextrometorfan/kinidin vid behandlingsresistent depression (TRD). En annan kombination av dextrometorfan och bupropion befinner sig för närvarande i klinisk fas III-prövning för TRD. I den aktuella bakgrunden antar utredarna att de största problemen med antidepressiv terapi som terapeutisk latens, bristande effekt och biverkningar av läkemedel kan övervinnas genom att lägga till Dextrometorfan till SSRI vid MDD. Eftersom SSRI hämmar CYP2D6 kan tillägg av kinidin med dextrometorfan inte vara rimligt och därför inte beaktas i denna studie. Litteratursökningen fann att det hittills inte finns någon randomiserad kontrollerad studie på dextrometorfan som tilläggsbehandling till förstahandsantidepressiva medel som SSRI. Så den nuvarande randomiserade kontrollerade studien har planerats för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av tilläggsdextrometorfan till SSRI vid egentlig depression.