Přepracování dextromethorfanu jako doplňkové terapie u pacientů s velkou depresivní poruchou

Velká depresivní porucha (MDD) je běžná psychiatrická porucha se značnou socioekonomickou zátěží s celosvětovou prevalencí 16 %. Základní patofyziologie deprese stále není zcela pochopena. Mezi různými navrhovanými hypotézami je nejpřijímanější monoaminová hypotéza, která je základem většiny dostupných léků, jako jsou tricyklická antidepresiva, inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI). Ačkoli je k dispozici mnoho léků, značná část pacientů se stane buď nereagujícími, nebo pacienty s depresí rezistentními na léčbu.

Dalším velkým problémem je období terapeutického zpoždění u všech těchto monoaminergních antidepresiv. Kromě toho má většina dostupných antidepresiv mnoho nežádoucích účinků, které se zvyšují se zvyšováním dávky. Objev rychlého a trvalého antidepresivního účinku subanestetické dávky ketaminu, zejména při léčbě nereagujících pacientů a případů rezistentních na léčbu, vede v nedávné minulosti k mnoha rozsáhlým klinickým a preklinickým výzkumům. Protože opakované dávky ketaminu souvisejí s potenciálem zneužití a mnoha dalšími nežádoucími účinky, probíhá hledání podobného antidepresiva, které působí podobným mechanismem s lepším bezpečnostním profilem. Dextromethorfan, volně prodejné antitusikum schválené FDA, má podobnou vlastnost, že nekompetitivně blokuje N-methyl-D-aspartátové receptory glutamátu, jako je ketamin. Kromě toho má dextromethorfan inhibiční vlastnosti na transportér serotoninu a inhibiční vlastnosti NET, takže může také zvýšit dostupnost serotoninu v synapsích, a proto může dosáhnout synergického účinku s SSRI. V roce 2010 schválil US-FDA Dextromethorfan plus chinidin (Nuedexta) pro použití při pseudobulbárním afektu (PBA) a v současné době je zkoumán jako potenciální antidepresivum u MDD (NCT01882829, NCT02153502). Ve fázi IIa klinické studie Murrough et al. popsali přijatelnou snášenlivost a účinnost kombinace dextromethorfan/chinidin u deprese rezistentní na léčbu (TRD). Další kombinace dextromethorfanu a bupropionu je v současné době ve fázi III klinického hodnocení TRD. V současné době vědci předpokládají, že hlavní problémy antidepresivní terapie, jako je terapeutická latence, nedostatečná účinnost a nežádoucí lékové reakce, mohou být překonány přidáním dextromethorfanu k SSRI u MDD. Protože SSRI inhibují CYP2D6, přidání chinidinu k dextromethorfanu nemusí být rozumné, a proto se v této studii nebere v úvahu. Hledání literatury zjistilo, že dosud neexistuje žádná randomizovaná kontrolovaná studie s dextromethorfanem jako přídavnou léčbou k antidepresivům první linie, jako jsou SSRI. Současná randomizovaná kontrolovaná studie byla tedy naplánována k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přídavku dextromethorfanu k SSRI u závažné depresivní poruchy.