Umnutzung von Dextromethorphan als Zusatztherapie bei Patienten mit Major Depression

Major Depression (MDD) ist eine häufige psychiatrische Störung mit einer erheblichen sozioökonomischen Belastung mit einer globalen Prävalenzrate von 16 %. Die zugrunde liegende Pathophysiologie der Depression ist noch immer nicht vollständig verstanden. Unter den verschiedenen vorgeschlagenen Hypothesen ist die Monoamin-Hypothese die am meisten akzeptierte, die die Grundlage der meisten verfügbaren Medikamente wie trizyklische Antidepressiva, Monoaminoxidase-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) bildet. Obwohl viele Medikamente verfügbar sind, wird ein erheblicher Anteil der Patienten entweder Non-Responder oder behandlungsresistente Depressionspatienten.

Ein weiteres Hauptproblem ist die therapeutische Verzögerungszeit bei all diesen monoaminergen Antidepressiva. Außerdem haben die meisten verfügbaren Antidepressiva viele Nebenwirkungen, die mit zunehmender Dosis zunehmen. Die Entdeckung der schnellen und anhaltenden antidepressiven Wirkung einer subanästhetischen Dosis von Ketamin, insbesondere bei der Behandlung von Non-Respondern und behandlungsresistenten Fällen, führte in der jüngeren Vergangenheit zu vielen umfangreichen klinischen und präklinischen Forschungen. Da wiederholte Dosen von Ketamin mit Missbrauchspotenzial und vielen anderen Nebenwirkungen in Verbindung stehen, wird nach einem ähnlichen Antidepressivum gesucht, das über einen ähnlichen Mechanismus mit einem besseren Sicherheitsprofil wirkt. Dextromethorphan, ein von der FDA zugelassenes rezeptfreies Antitussivum, hat eine ähnliche Eigenschaft, N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren von Glutamat wie Ketamin nicht kompetitiv zu blockieren. Darüber hinaus hat Dextromethorphan Serotonintransporter-hemmende und NET-hemmende Eigenschaften, so dass es auch die Verfügbarkeit von Serotonin in Synapsen erhöhen kann und daher eine synergistische Wirkung mit SSRIs erzielen kann. Im Jahr 2010 hat die US-FDA Dextromethorphan plus Chinidin (Nuedexta) zur Anwendung bei pseudobulbären Affekten (PBA) zugelassen, und derzeit wird es als potenzielles Antidepressivum bei MDD untersucht (NCT01882829, NCT02153502). In der klinischen Phase-IIa-Studie von Murrough et al. haben über eine akzeptable Verträglichkeit und Wirksamkeit der Dextromethorphan/Chinidin-Kombination bei behandlungsresistenter Depression (TRD) berichtet. Eine weitere Kombination von Dextromethorphan und Bupropion befindet sich derzeit in der klinischen Phase-III-Studie für TRD. Vor dem gegenwärtigen Hintergrund stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die Hauptprobleme der Antidepressiva-Therapie wie therapeutische Latenz, mangelnde Wirksamkeit und unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Zugabe von Dextromethorphan zu SSRI bei MDD überwunden werden können. Da SSRIs CYP2D6 hemmen, ist die Zugabe von Chinidin zu Dextromethorphan möglicherweise nicht sinnvoll und wird daher in der vorliegenden Studie nicht berücksichtigt. Die Literaturrecherche ergab, dass es bis heute keine randomisierte kontrollierte Studie zu Dextromethorphan als Zusatztherapie zu Antidepressiva der ersten Wahl wie SSRIs gibt. Daher wurde die vorliegende randomisierte kontrollierte Studie geplant, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Dextromethorphan als Zusatz zu SSRIs bei schweren depressiven Störungen zu bewerten.