Reutilización de dextrometorfano como terapia adjunta en pacientes con trastorno depresivo mayor

El trastorno depresivo mayor (MDD) es un trastorno psiquiátrico común con una carga socioeconómica sustancial con una tasa de prevalencia global del 16%. La fisiopatología subyacente de la depresión aún no se comprende por completo. Entre las diferentes hipótesis propuestas, la más aceptada es la hipótesis de las monoaminas, que es la base de la mayoría de los fármacos disponibles, como los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la monoaminooxidasa, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN). Aunque hay muchos medicamentos disponibles, una proporción significativa de pacientes se vuelven pacientes con depresión que no responden o son resistentes al tratamiento.

Otra preocupación importante es el período de retraso terapéutico con todos estos antidepresivos monoaminérgicos. Además, la mayoría de los fármacos antidepresivos disponibles tienen muchos efectos adversos, que aumentan con los incrementos de dosis. El descubrimiento del efecto antidepresivo rápido y sostenido de la dosis subanestésica de ketamina, especialmente en el tratamiento de casos que no responden y resistentes al tratamiento, ha dado lugar a muchas investigaciones clínicas y preclínicas extensas en el pasado reciente. Dado que las dosis repetidas de ketamina están relacionadas con el potencial de abuso y muchos otros efectos adversos, continúa la búsqueda de un agente antidepresivo similar, que actúe a través de un mecanismo similar con un mejor perfil de seguridad. El dextrometorfano, un fármaco antitusivo de venta libre aprobado por la FDA, tiene una propiedad similar de bloqueo no competitivo de los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato, como la ketamina. Además, el dextrometorfano tiene propiedades inhibidoras del transportador de serotonina e inhibidoras de NET, por lo que también puede aumentar la disponibilidad de serotonina en las sinapsis, por lo que puede lograr un efecto sinérgico con los ISRS. En 2010, la FDA de EE. UU. aprobó el dextrometorfano más quinidina (Nuedexta) para su uso en el efecto pseudobulbar (PBA) y, actualmente, está bajo investigación como agente antidepresivo potencial en MDD (NCT01882829, NCT02153502). En la fase IIa del ensayo clínico de Murrough et al. han informado una tolerabilidad y eficacia aceptables de la combinación de dextrometorfano/quinidina en la depresión resistente al tratamiento (TRD). Otra combinación de dextrometorfano y bupropión se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase III para TRD. En los antecedentes actuales, los investigadores plantean la hipótesis de que las principales preocupaciones de la terapia antidepresiva, como la latencia terapéutica, la falta de eficacia y las reacciones adversas a los medicamentos, pueden superarse agregando dextrometorfano a los ISRS en MDD. Como los ISRS inhiben el CYP2D6, la adición de quinidina con dextrometorfano puede no ser razonable y, por lo tanto, no se considera en el presente estudio. La búsqueda bibliográfica encontró que, hasta la fecha, no existe ningún ensayo controlado aleatorizado sobre el dextrometorfano como terapia adicional a los antidepresivos de primera línea como los ISRS. Por lo tanto, el presente ensayo controlado aleatorizado se planeó para evaluar la eficacia y la seguridad del dextrometorfano adicional a los ISRS en el trastorno depresivo mayor.