Genanvendelse af dextromethorphan som en supplerende terapi hos patienter med svær depressiv lidelse

Major depressive disorder (MDD) er en almindelig psykiatrisk lidelse med en betydelig socioøkonomisk byrde med en global prævalensrate på 16 %. Den bagvedliggende patofysiologi ved depression er stadig ikke helt forstået. Blandt de forskellige foreslåede hypoteser er den mest accepterede monoaminhypotesen, som er grundlaget for de fleste af de tilgængelige lægemidler som tricykliske antidepressiva, monoaminoxidasehæmmere, selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er), serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRI'er). Selvom mange lægemidler er tilgængelige, bliver en betydelig del af patienterne enten ikke-responderende eller behandlingsresistente depressionspatienter.

En anden stor bekymring er den terapeutiske forsinkelsesperiode med alle disse monoaminerge antidepressiva. Derudover har de fleste af de tilgængelige antidepressive lægemidler mange negative virkninger, som øges med stigninger i dosis. Opdagelsen af ​​den hurtige og vedvarende antidepressive effekt af subanæstetisk dosis af ketamin, især i behandlingen af ​​non-responders og behandlingsresistente tilfælde, fører til mange omfattende klinisk og præklinisk forskning i den seneste tid. Da gentagne doser af ketamin er relateret til misbrugspotentiale og mange andre negative virkninger, er søgningen efter et lignende antidepressivt middel i gang, som virker via en lignende mekanisme med en bedre sikkerhedsprofil. Dextromethorphan, et FDA-godkendt hostestillende lægemiddel i håndkøb, har en lignende egenskab ved ikke-kompetitivt at blokere N-methyl-D-aspartat-receptorer af glutamat, såsom ketamin. Derudover har Dextromethorphan serotonin-transportør-hæmmende og NET-hæmmende egenskaber, så det kan også øge tilgængeligheden af ​​serotonin i synapser, og kan derfor opnå en synergistisk effekt med SSRI'er. I 2010 godkendte US-FDA Dextromethorphan plus quinidin (Nuedexta) til brug i pseudobulbar affekt (PBA), og i øjeblikket er det under undersøgelse som et potentielt antidepressivt middel i MDD (NCT01882829, NCT02153502). I fasen blev IIa klinisk forsøg af Murrough et al. har rapporteret acceptabel tolerabilitet og effekt af kombinationen dextromethorphan/quinidin ved behandlingsresistent depression (TRD). En anden kombination af Dextromethorphan og bupropion er i øjeblikket i fase III klinisk forsøg for TRD. I den nuværende baggrund antager efterforskerne, at de største bekymringer ved antidepressiv terapi som terapeutisk latens, manglende effekt og bivirkninger af lægemidlet kan overvindes ved at tilføje Dextromethorphan til SSRI ved MDD. Da SSRI'er hæmmer CYP2D6, er tilføjelsen af ​​quinidin med Dextromethorphan muligvis ikke rimelig og derfor ikke overvejet i denne undersøgelse. Litteratursøgningen viste, at der til dato ikke er nogen randomiseret kontrolleret undersøgelse af Dextromethorphan som en tilføjelsesbehandling til førstelinje-antidepressiva som SSRI'er. Så det nuværende randomiserede kontrollerede forsøg er planlagt til at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​tilføjelse af dextromethorphan til SSRI'er ved svær depressiv lidelse.