Comparaison de l'approche non invasive et du séquençage de l'exome fœtal dans le diagnostic prénatal lorsque des signes échographiques fœtaux sont découverts (DPNI-Exome)

La découverte de malformations congénitales et/ou de signes non spécifiques par échographie (5% des grossesses) représente un véritable défi médical. Leur pronostic est variable selon l'étiologie sous-jacente, allant des fœtopathies acquises aux maladies génétiques rares. En France, la démarche diagnostique repose actuellement sur des examens d'imagerie (échographie, IRM cérébrale, scintigraphie osseuse 3D, etc.) et/ou biologiques, généralement sur des prélèvements invasifs (biopsie de trophoblaste, amniocentèse ou ponction sanguine fœtale) avec infectieux (CMV, toxoplasmose, parvovirus B19, etc.), métaboliques (enzymes de la circulation sanguine, etc.) et génétiques (caryotype standard, FISH, array CGH et séquençage de gènes ciblés). Le rendement de cette stratégie est d'environ 30 %, laissant 70 % des couples sans pronostic possible.

Au cours de la dernière décennie, la génétique médicale a connu une révolution technologique avec le développement du séquençage d'ADN à haut débit (HTS) permettant l'analyse de gènes ciblés (panel) ou de l'exome (ES). Les études internationales publiées sur l'utilisation des ES dans le diagnostic prénatal (PND) sont devenues plus courantes, avec des critères d'inclusion variables, aboutissant à des taux de diagnostic entre 15 et 36 %, supérieurs à ceux de l'array CGH (8-15 %). En France, la FHU TRANSLAD coordonne l'étude pilote nationale AnDDI-PRENATOME, qui a permis de lever les verrous technologiques pour le PND SE et d'obtenir un rendement diagnostique de 39% en 33 jours en moyenne.

En parallèle, le développement récent du NIPD (Dépistage prénatal non invasif) sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel a permis de proposer une stratégie non invasive. Cependant, cette technique n'est actuellement utilisée en soins prénataux que dans quelques indications : détermination du sexe fœtal, recherche d'aneuploïdies, analyse du statut rhésus fœtal ou, plus rarement, diagnostic ciblé de maladies monogéniques. L'équipe strasbourgeoise a récemment mené une étude pilote utilisant un panel NIPD chez des couples ayant un antécédent de néomutation d'un gène responsable d'une déficience intellectuelle, qui a démontré la faisabilité de capter puis de séquencer un panel de 500 gènes sur de l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel.

Le séquençage en profondeur de l'exome à partir de petites quantités d'ADN étant désormais abordable et faisable, les chercheurs souhaitent comparer les approches invasives et non invasives pour la découverte de malformations fœtales à l'échographie : une analyse d'exome en trio sera réalisée en parallèle à l'ADN fœtal circulant. et l'ADN fœtal extrait après une ponction invasive afin de comparer les performances diagnostiques de ces deux approches.

Les enquêteurs proposent une étude pilote afin de préparer une évaluation organisationnelle comprenant une évaluation des enjeux de coordination et d'interactions entre professionnels, la pertinence du dispositif (acceptabilité, attentes, satisfaction des couples et des professionnels...), son efficacité et son efficience . L'objectif de ce projet pilote sera d'observer l'impact organisationnel sur les Centres Pluridisciplinaires de Diagnostic Prénatal et les laboratoires de génétique, et d'affiner les indicateurs nécessaires au suivi du système ; il s'agira également de mener des entretiens exploratoires auprès de professionnels et de couples afin de préparer l'étude qualitative qui permettra par la suite d'évaluer la pertinence de l'organisation.